动脉粥样硬化是心律失常、冠状动脉疾病、心肌病、肺栓塞和心肌梗死等心血管疾病的潜在原因。近年来，动脉粥样硬化病理生理学已经从基于脂质的发病机制演变为以炎症为中心的发病机制。各种其他自身抗原及其自身抗体与动脉粥样硬化的发展有着令人信服的联系，包括β2-糖蛋白（β2GPI）、醛脱氢酶4家族成员A1（ALDH4A1）和脂蛋白脂肪酶（LPL）。动脉粥样硬化的进展也与各种疾病的病毒和细菌激活剂同时发生。本文将重点介绍人巨细胞病毒（HCMV）以及严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）和肺炎衣原体在动脉粥样硬化发展中的作用。值得注意的是，自身抗原与其自身抗体的相互作用或外源抗原的存在会促进炎症的发展，从而导致动脉粥样硬化病变的进展。
作者：郑刚 泰达国际心血管病医院
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06
β2-糖蛋白I（β2GPI）
β2GPI是一种血液可溶性糖蛋白，通常以0.2 mg/mL的浓度存在于循环中[81]。β2GPI由肝脏产生，特别是在肝细胞中，但也在较小程度上由内皮细胞、淋巴细胞和神经元产生[81-82]。β2GPI的几种功能包括调节细胞凋亡、血小板以及补体和止血系统的能力[81,83]。还有报道称，β2GPI具有免疫原性，是某些疾病中抗β2GPI自身抗体的靶标[84]。关于β2GPI抗体的形成，有几种理论，如人类白细胞抗原（HLA）2类分子与β2GPI形成复合物，促进β2GPI迁移到细胞表面，在那里它被免疫细胞靶向以产生自身抗体[85]。这在临床研究中得到了进一步的支持，其中类风湿性关节炎患者具有更高的抗HLA/β2GPI复合物自身抗体滴度[85]。
另一项研究还报告了β2GPI与oxLDL复合，随后通过内吞作用被巨噬细胞吞噬[86]。β2GPI随后被MHC2分子切割，β2GPI片段定位在细胞表面，在那里被自身反应性CD4+T辅助细胞靶向[85-86]。目前，这些自身抗体的结合仍存在争议。最初，有报道称自身抗体仅与阴离子磷脂结合[87]。然而，后来发现抗原靶位点位于β2GPI血浆蛋白内，β2GPI是磷脂的一种成分[88]。此外，发现自身抗体在没有磷脂的情况下与β2GPI结合[88]。具体来说，自身抗体结合β2GPI的结构域1，而结构域V保留用于与阴离子磷脂相互作用[89]。β2GPI以开放的“鱼钩构象”存在[90]。这种构象暴露了抗β2GPI自身抗体结合的表位[90]。然而，β2GPI也以封闭的构象存在，称为“环状构象”，这使抗β2GPI自身抗体表位隐藏，从而阻止其结合[90]。
β2GPI构象变化的一种可能理论是由于这些域之间的静电力的破坏[81]。许多研究报告称，抗β2GP1自身抗体与β2GPI之间的相互作用会导致某些疾病的发展，如抗磷脂综合征（APS）或动脉粥样硬化[90]。当这些自身抗体结合β2GPI时，它会二聚化并诱导炎症和促血栓形成反应[91]。有证据表明，在LDLR-/-小鼠中β2GPI和CD4淋巴细胞存在于病变部位，并在内皮下空间大量存在[92]。此外，结果表明，抗β2GPI免疫的ApoE−/−小鼠在主动脉窦中发生动脉粥样硬化病变，CD4+水平升高，CD8+淋巴细胞水平较低[90]。与对照卵清蛋白组相比，免疫小鼠的病变大小显著增加[90]。解释这一观察结果的可能机制是自身抗体激活内皮细胞，导致淋巴细胞募集，使病变生长进展[90]。还有报道称，与抗卵清蛋白免疫的LDLR−/−小鼠相比，抗β2GB PI免疫的LDLR-/-小鼠的病变进展显著[93]。
为了进一步研究β2GPI相关淋巴细胞活化的影响，LDLR-/-小鼠注射了β2GPI免疫小鼠的淋巴结细胞[92]。与注射了人血清白蛋白免疫小鼠淋巴细胞的对照小鼠相比，这些小鼠表现出更大的脂肪条纹发育[92]。从淋巴结获得的原代淋巴细胞是T细胞，表明T细胞在脂肪条纹发育中的重要性[92]。关于治疗策略，APS患者接受了与β2GPI结构域相互作用并破坏其与自身抗体相互作用的A1-A1肽治疗[81]。小鼠模型显示血栓形成事件和血压降低[81]。另一种治疗方法涉及实施一种缺乏CH2结构域MBB2∆CH2的单链片段抗体，该抗体靶向人β2GPI。MBB2∆CH2抗体已被证明可以防止β2GPI与其自身抗体之间的相互作用，并减少凝血事件[94]。在小鼠模型中，MBB2∆CH2-抗体显示出血管闭塞和血栓形成的减少[94]。第三种治疗使用巨细胞病毒肽TIFI，它也会干扰β2GPI及其自身抗体的结合[81]。目前已证实其对内皮细胞具有保护作用。总之，β2GPI和抗β2GPI抗体之间的相互作用主要通过炎症活动促进动脉粥样硬化的发展。
07
醛脱氢酶4家族成员A1（ALDH4A1）
醛脱氢酶家族的酶通常以同源四聚体或同源二聚体的形式存在，每个亚基约有500个氨基酸残基[95]。醛脱氢酶负责通过氧化将醛转化为羧酸，并参与解毒、抗氧化和调节功能[96-97]。尽管研究有限，但Lorenzo等[98]表明，ALDH4A1与动脉粥样硬化斑块的发展有关。首先，Lorenzo等[98]探索了LDLR-/-小鼠的生发中心反应。生发中心响应通过类转换和超突变参与B细胞修饰，以产生高亲和力记忆B细胞和浆细胞以及其他淋巴细胞[98]。对B细胞和浆细胞进行通量单细胞抗体库基因测序[98]。免疫荧光用于检测影响动脉粥样硬化斑块发展的抗体；具体而言，A12抗体显示出更大的斑块反应性[98]。有研究旨在通过免疫沉淀和质谱分析来探究A12对LDLR-/-小鼠主动脉提取物的特异性；显示A12可沉淀ALDH4A1[97,98]，一种商用抗ALDH4A1抗体在LDLR-/-小鼠中显示出与A12相似的斑块反应性[98]。除此之外，研究还表明，在高脂肪饮食的LDLR-/-和ApoE-/-小鼠的血浆中观察到抗了ALDH4A1抗体水平升高，而对照小鼠中没有这一观察结果。
当LDLR-/-小鼠用ALDH4Al免疫时，T细胞免疫反应被激活。在人类的血浆和动脉粥样硬化组织中发现了ALDH4AI水平升高[98]。颈动脉疾病或动脉粥样硬化患者的血浆中ALDH4A-1水平显著（患者为23%，动脉粥样硬化患者为5%）[98]。基于这一发现，可以得出结论，ALDH4A1的高循环水平与动脉粥样硬化的发生和进展有关[98]。关于治疗策略，通过静脉注射高脂饮食的LDLR-/-小鼠来探索A12抗体对动脉粥样硬化发展的影响[98]。与对照组相比，用A12抗体治疗的小鼠产生了更小的斑块[98]。此外，肝裂解物的蛋白质分析显示脂质代谢、炎症和免疫系统的改变[98]。观察到血浆胆固醇和LDL的降低[98]。因此，这些结果表明，用抗ALDH4A1 A12抗体进行治疗可以减少动脉粥样硬化。
08
脂蛋白脂肪酶（LPL）
LPL以分子大小为110 kDa的同二聚体存在[99-100]，由脂肪细胞、心脏和骨骼肌的实质细胞产生，并通过脂肪酶成熟因子二聚化而变得活跃[99,101-102]。LPL参与甘油三酯的分解，甘油三酯被包装在极低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒中，以便在血液中传送[99]。LPL与系统性红斑狼疮（SLE）的进展有关[103-104]。SLE的死亡原因归因于感染并发症和动脉粥样硬化的加速发展[105]。SLE是自身免疫系统的结果，该系统导致自身反应性T和B细胞，从而产生自身抗体[106]。自身免疫系统的调节归因于环境、遗传、内分泌和免疫等因素[107]。患有SLE的患者乳糜微粒、VLDL和血浆甘油三酯水平升高[108]，此外，47%的SLE患者存在抗LPL的自身抗体[104]。这一观察结果导致了一种假设，即这些自身抗体在破坏LPL酶的活性方面发挥作用，从而导致脂质分解减少[104]。
炎症标志物也在SLE的进展中发挥作用，并已被证明可以降低LPL活性[109-110]。参与SLE进展的细胞因子包括TNF-α、Il-1β、Il-6和IFN-γ[109-110]。研究表明，抗LPL自身抗体与较高的CRP水平和受损的脂蛋白代谢有关，这导致动脉粥样硬化的发展[110]。众所周知，CRP会增加ICAM-1和VCAM-1的表达水平，并激活补体系统，导致动脉粥样硬化病变的发展[109]。据推测，甘油三酯水平的升高与炎症标志物的升高在一定程度上导致动脉粥样硬化的进展[109]。
某些治疗策略涉及使用利妥昔单抗（rituximab）（抗CD20抗体），这会降低B细胞水平[111]。主要的并发症是利妥昔单抗会增加其他自身免疫性疾病的风险，并且仅适用于终末期SLE患者[111]。此外，利妥昔单抗已被发现可以减少ApoE-/-和LDLR-/-小鼠的动脉粥样硬化病变[112]。另一种治疗方法是使用免疫抑制剂霉酚酸酯（mycophenolate mofetil），它可以减少B细胞和T细胞的形成。动物和临床研究表明，它可以减少炎症活动，延缓动脉粥样硬化病变进展[113-114]。第三种治疗策略是使用具有抗炎特性的抗疟疾药物，如羟氯喹（hydroxychloroquine）[113]。它已被证明可以预防SLE损伤，具有动脉粥样硬化保护作用，并减少关键的炎性细胞因子[113]。此外，他汀类药物治疗也可使患者获益，如瑞舒伐他汀，它具有抗炎活性，已被证明可减少炎症标志物并抑制血栓调节蛋白水平[115]。总之，LPL与其抗体之间的相互作用可诱导炎症介导的动脉粥样硬化进展，治疗方案可用于缓解疾病进展。
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人巨细胞病毒（HCMV）
HCMV或人疱疹病毒是疱疹病毒科的一部分[116-117]。到40岁时，大约50%的成年人感染了HCMV，发展中国家的先天性HCMV感染率更高[116,118]。HCMV通过唾液、母乳喂养、输血和造血干细胞移植传播[117]。HCMV感染在健康个体中被归类为无症状，但在免疫功能低下的个体中被认为是致命的，如移植受者和先天感染的新生儿[116,119]。与所有疱疹病毒的生命周期一样，HCMV感染有多个阶段。在初次感染幼稚个体后，HCMV要么被清除，要么保持在称为潜伏的休眠状态，在这种状态下，各种压力可能会诱导其再激活[120]。潜伏感染的个体很容易在称为双重感染的过程中再次感染，而与自然免疫无关[120]。HCMV也与动脉粥样硬化进展有关[121]。HCMV编码UL128、UL130和UL131等病毒蛋白，与病毒颗粒包膜糖蛋白gH和gL形成复合物，从而促进其进入内皮细胞[122]，最终导致内皮细胞损伤并诱导炎症反应，其中淋巴细胞分泌CCL-2和CCL-3，巨噬细胞释放IL-1、IL-6、IL-10和TNF-α[122-123]。另外，HCMV通过增强细胞表面蛋白如US28和UL1224的表达进一步导致动脉粥样硬化的发展。US28有助于病毒的迁移，并将HCMV感染的平滑肌细胞运输到血液中。具体来说，感染的平滑肌细胞迁移到动脉粥样硬化病变区域，从而进一步加剧动脉粥样硬化斑块的形成[125]。
HCMV也与Hsp60有关；具体来说，HCMV蛋白US28和UL122具有与Hsp60同源的11个氨基酸序列[126]。Hsp60参与蛋白质折叠、凋亡和免疫功能[127]。冠状动脉疾病患者具有Hsp60自身抗体，其滴度较高，与疾病严重程度和针对HCMV病毒蛋白的抗体滴度有关[126]。据报道，暴露于针对US28和UL 122的抗体的内皮细胞诱导Hsp60的细胞表面表达[128]。此外，针对这些病毒蛋白质的抗体刺激凋亡和内皮细胞活化和功能障碍的标志物，如NF-κB成员RELB、MAPK、ICAM-1、VCAM-1、单核细胞趋化蛋白和CXCL2[125,128]。这些发现共同表明，针对HCMV病毒蛋白的抗体会导致内皮细胞损伤，并有助于动脉粥样硬化的进展[125]。参与动脉粥样硬化发展的其他HCMV编码的病毒蛋白包括UL76（激活IL-8活性）、UL7（激活IL-6水平）和IE72（增加p53活性以增强凋亡）[124-125]。据报道，HCMV还可以增强氧化脂质的进入，进一步促进斑块发展，增加血小板衍生生长因子的表达[124]。研究还表明，HCMV感染的内皮细胞会减弱内皮一氧化氮合酶活性（eNOS）[125]。一氧化氮通过抑制平滑肌细胞增殖、迁移和干扰白细胞和单核细胞黏附、黏附分子、平滑肌细胞募集[129-130]。为了进一步加强HCMV与动脉粥样硬化之间的联系，HCMV感染也会导致血栓形成[131-132]。具体来说，HCMV会导致CRP活化增加，从而引发组织因子表达，导致血栓形成的风险增加[123]。一项回顾性研究还表明，与对照组相比，1年内有10%的HCMV患者罹患静脉血栓栓塞症[133]。此外，有研究显示，与对照组相比，HCMV感染的阳性率与动脉粥样硬化相关[134]。
10
新冠肺炎病毒（SARS-CoV-2）
2019年，SARS-CoV-2导致新冠肺炎席卷全球，感染了约1亿人，导致的死亡人数超过210万[135-136]。据报道，需要重症监护的新冠肺炎住院患者有罹患血栓形成疾病的风险[139]。冠状病毒是一种包膜病毒，其脂质膜含有病毒表面蛋白。它们的基因组由单链正义RNA组成，编码核衣壳、刺突蛋白、基质蛋白和包膜蛋白等结构蛋白[140]。具体来说，刺突蛋白位于病毒包膜内，允许病毒通过与血管紧张素转换酶2（ACE2）受体相互作用进入细胞[140]。这种相互作用导致跨膜蛋白酶丝氨酸2介导的水解反应，并导致刺突蛋白的确认变化，从而使病毒进入宿主细胞[136,140]。
一旦病毒进入细胞，ACE2的水平和活性就会降低。ACE2活性的降低导致血管通透性增加，促进内皮细胞损伤，并放大组织因子表达[141]。因此，这些活性物质导致免疫反应增强，血小板增加，白细胞聚集，释放促炎细胞因子[141]。
总的来说，这种增强的炎症增加了血栓形成和随后心血管疾病发展的可能性[141]。关于新冠肺炎的治疗方法，抗炎药已被考虑。具体而言，皮质类固醇抑制NF-κB活化，并可能改善全因死亡率[142]。例如，1 703名新冠肺炎患者服用皮质类固醇，28天时观察到全因死亡率下降（OR=0.66）[142]。此外，另一种抗炎化合物阿那曲肽（anakinra）可降低IL-6和CRP活性，可使重度新冠肺炎患者的生存获益[139]。人们对阿那曲肽可能的抗血栓作用也越来越感兴趣。当给患者服用高剂量的阿那曲肽时，观察到肺栓塞发生率降低，但由于样本量低，因此不具有统计学意义[143]。此外，一项单中心研究表明，服用秋水仙碱（colchicine）的新冠肺炎患者的死亡风险降低[144]。GRECO-19试验独立地表明，在105名服用秋水仙碱的新冠肺炎患者中，临床恶化的时间显著缩短。
此外，报道显示，与正常的血栓预防护理相比，非危重新冠肺炎患者应用肝素进行时的存活率增加，器官支持减少[146]。总之，新冠肺炎和动脉粥样硬化血栓形成起着相互关联的作用，应认真研究，以开发高效的治疗方法。
11
肺炎衣原体
动脉粥样硬化的进展也与肺炎衣原体有关，肺炎衣原体是一种呼吸道感染[147]。肺炎衣原体在50%以上的病变中可见，并在动物模型中诱导病变生长[148]。病变生长是由于内皮细胞上调IL-8和MCP-1，导致单核细胞和中性粒细胞的募集增加[148]。此外，对感染肺炎衣原体的HUVEC细胞进行了RT-PCR，并报告了MCP-1、IL-8和黏附分子的mRNA表达增加[149]。肺炎衣原体还参与了泡沫细胞、纤维帽和金属蛋白酶的形成，通过降解细胞外基质导致斑块不稳定[150-151]。肺炎衣原体已被认为是一种潜在的内皮应激源，可导致细胞表面Hsp60的增强并加速动脉粥样硬化[149]。具体而言，在肺炎衣原体感染动脉内皮细胞更有可能改变Hsp60的易位途径[149]。例如，用肺炎衣原体转染内皮细胞，不仅可以看到Hsp60 mRNA表达的增加，还可以通过共聚焦显微镜观察到Hsp60向质膜的迁移[149]。总之，肺炎衣原体导致Hsp60迁移到细胞表面，而Hsp60部分报道的是，它被免疫细胞靶向并诱导炎症反应，导致动脉粥样硬化的发展。
某些治疗方法涉及抗生素治疗，如阿奇霉素[152]。研究表明，在感染肺炎衣原体的兔子中，用阿奇霉素治疗7周后，动脉粥样硬化进展会减少[152]。此外，细胞研究表明，克拉霉素或左氧氟沙星可降低肺炎衣原体、IL-6和IL-8水平[153]。此外，另一项研究表明，当多西环素治疗用于从肺炎衣原体感染的哮喘患者身上提取的血液单核细胞时，观察到炎症活性降低，特别是IFN-γ水平降低[154]。因此，肺炎衣原体可导致动脉粥样硬化的发展，治疗策略应侧重于靶向和减少炎症，以防止疾病进展。
结论
动脉粥样硬化病变的发生和发展受到各种刺激的影响，本文对其中几种刺激进行了说明。此外，我们还回顾了细胞应激对自身抗原和外源抗原的影响，并讨论了导致自身抗体形成的机制。具体来说，本文主要关注自身抗体及其对动脉粥样硬化发展的不利影响，探讨了热休克蛋白、脂质、ALDH、细菌和病毒的抗原作用。此外，本文为自身抗体如何促进炎症进展提供了证据，炎症进展会引发动脉粥样硬化的发展。这可能有助于制定新的治疗策略，针对自身抗体与其各自配体之间的相互作用，从而影响和增强动脉粥样硬化的进展。为了对抗心血管疾病及其血管并发症，应相当重视自身抗体作为心血管疾病驱动因素的作用。未来的研究应侧重于开发治疗方法，以识别或产生小分子或肽，从而阻断自身抗体与其配体之间的相互作用。因此，通过抑制这种相互作用，可能会开发出一类治疗和管理动脉粥样硬化和心血管疾病进展的新型药物。
专家简介
郑刚 教授
•现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长
•中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长、中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员。天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委。天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员。天津市心脏学会理事、天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委。天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委。天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
•《中华老年心脑血管病杂志》编委，《中华临床 医师杂志》（电子版）特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》审稿专家，《华夏医学》杂志副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《世界临床药物》杂志编委、《医学综述》杂志会编委、《中国医药导报》杂志编委、《中国现代医生》杂志编委、《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家
•本人在专业期刊和心血管网发表文章948篇其中第一作者759篇，参加著书11部
•获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状” 和 “天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
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