引领抗肿瘤免疫治疗给药模式革新——阿替利珠单抗皮下制剂获FDA批准|nsclc|免疫治疗|阿替利珠单抗皮下制剂

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阿替利珠单抗皮下注射——便捷、高效的给药模式新选择，有望塑造全新诊疗路径。

专家简介

程颖教授

一级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师
享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家
吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任
吉林省癌症中心主任
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 监事会副监事长
国际肺癌研究协会（IASLC）罕见肿瘤（小细胞肺癌）专委会委员
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
2023年临床医学领域“全球高被引科学家”

2024年9月13日（中国时间），阿替利珠单抗（Atezolizumab）皮下注射剂型（SC）获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，其应用范围覆盖阿替利珠单抗静脉注射（IV）的所有适应症。截至目前，阿替利珠单抗SC已在全球50个国家获批上市，为众多肿瘤患者带来了更为便捷、高效的治疗选择。

值得注意的是，阿替利珠单抗SC成功进入临床实践，不仅彰显了抗肿瘤治疗给药模式的不断探索与创新，也预示着SC已成为未来抗肿瘤药物的重要研发方向。

图1. 截图来源：FDA官网

见证医学的不断进步与革新

皮下给药的技术突破

SC给药的困境与突破

近年来，SC成为抗体药物较热门的开发方向。早在19世纪初，SC便凭借疗效与口服给药相当、避免胃肠道副作用等优势而崭露头角。步入20世纪后叶，大分子单抗药物成为恶性肿瘤、类风湿关节炎等疾病的重要治疗手段，由于这些大分子药物难以通过口服途径给药，SC凭借优于IV的便捷性，逐渐成为了探索的焦点。但研发大分子单抗的SC并非易事，在皮下组织细胞外基质(ECM)中，由透明质酸等结构性大分子组成的皮肤间质具有复杂三维立体结构，阻碍了机体对单抗的扩散与吸收，这成为制约SC给药发展的关键。一般而言，SC给药的容积需小于2ml，如何实现大剂量/大容积给药、提高生物利用度及降低免疫原性等核心问题提上议程。

透明质酸酶的发现为这一困境带来了破冰之举。透明质酸酶通过降解透明质酸及部分糖胺聚糖，降低透明质酸的黏度及局部皮下空间中液体容积阻力限制，增加其通透性，以实现SC给药剂量的增加。2005年，首款透明质酸酶(rHuPH20)人用注射液获FDA批准，SC迎来了前所未有的发展机遇。在rHuPH20的作用下，单抗SC的输注速率、容积以及提高生物利用度均得到了大幅度提升。

抗肿瘤治疗的全新给药模式

随着技术的不断成熟和SC优势的日益凸显，SC在抗肿瘤治疗领域的应用日益广泛。据统计，在2008-2017年间，FDA批准的单克隆抗体约三分之一是SC，这表明SC已成为未来治疗给药的新趋势。

近年来也有多款单抗SC上市，包括乳腺癌的曲妥珠及帕托珠单抗SC、血液肿瘤的利妥昔单抗SC和多发性骨髓瘤的达雷妥尤单抗SC。此外，还有众多SC药物也已处于研发阶段。这些药物的研发与上市，将进一步丰富SC药物的种类，为患者提供更多元化的治疗选择，并塑造新的给药以及诊疗模式。

阿替利珠单抗皮下制剂

便捷、高效的给药模式新选择

阿替利珠单抗是一种针对PD-L1的人源化单克隆抗体，可用于早期非小细胞肺癌（NSCLC）、晚期NSCLC、广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）以及不可切除肝细胞癌等。现阶段，中国国家药品监督管理局批准的阿替利珠单抗剂型为1200mg/20ml，给药方式为IV。

随着IMscin001及IMscin002的数据读出，阿替利珠单抗SC成功在多国获批。IMscin001研究Part 2部分（NCT03735121）[8、9]是一项开放标签、全球多中心、III期随机对照研究，对比了阿替利珠单抗IV与SC在既往含铂化疗失败、免疫初治的局晚/转移性NSCLC的药代动力学（PK）、有效性和安全性，主要研究终点为第1周期观察的Ctrough及模型预测的AUC0-21天，次要终点为模型预测稳态时的Ctrough及AUC、安全性、疗效及免疫原性等。

图2. IMscin001研究设计

共371名患者入组该研究，结果显示，SC在第1周期及稳态时观察的Ctrough和模型预测的AUC0-21天暴露量均非劣于IV（图2）。在疗效方面，SC和IV之间的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）均相似（图3），中位生存随访9.5个月，两组中位OS分别为10.7个月和10.1个月（HR=0.88；95%CI：0.67-1.16），中位PFS分别为2.8个月和2.9个月（HR=1.05；95%CI：0.83-1.33），确认ORR分别为11.0%（95% CI：7.4-15.6）和10.5%（95% CI：5.7-17.3）。

图3. IMscin001研究PK结果

图4. IMscin001研究OS、PFS及ORR结果

此外，SC组与IV组的不良事件（AE）发生率均衡且未发现新的安全性信号。SC组SAEs的发生率为19.4%，低于IV组的27.4%，3-4级SAEs发生率为20.6%，低于IV组的31.5%，SC组未发生输注相关反应且局部反应发生率仅为4.5%，且大部分为1级。

图5. IMscin001研究安全性结果

此外，IMscin002研究（NCT03735121）评估了NSCLC患者对阿替利珠单抗SC和IV的倾向性和满意度[10]。该研究为II期交叉试验，入组患者按1:1随机接受SC或IV治疗，第3周期后，切换至另一给药途径，第6周期后，根据患者意愿选择相应给药方式（图6）。研究主要终点是患者在第6周期第1天时对SC或IV阿替利珠单抗的偏好。次要终点包括患者报告的满意度、继续治疗期间的选择以及安全性，特别是不同给药方式之间转换的安全性。研究结果显示，70.7%的患者首选SC，显著高于IV组的21.1%。选择SC的主要原因包括就诊时间少、更舒适、情绪困扰少等。在继续用药阶段，79.4%的患者选择SC，同样显著高于IV组的20.6%（图7）。安全性方面，皮下注射与静脉注射的安全性特征一致，未发现新的安全性问题。无论最初使用的给药方式如何，皮下注射和静脉注射之间的转换均能很好耐受，未增加输液相关不良事件。

图6. IMscin002研究设计

图7. IMscin002研究患者的首选给药方法（左图）与继续用药阶段的给药方法选择（右图）

上述研究显示了阿替利珠单抗SC和IV在疗效和安全性上的一致性，同时为患者提供了更好的治疗方式选择。目前，阿替利珠单抗SC已在北美、欧洲等地覆盖了阿替利珠单抗的所有适应症，这意味着患者和临床医生拥有了更加便捷、且同样安全有效的治疗新选择。

倾听医生与患者之声

给药方式的倾向与皮下制剂的优势

从医生的角度看，SC代表了抗肿瘤治疗给药方式的创新。与IV相比，SC是更为高效、快捷的给药方式，不仅可缩短患者的治疗时间，还能避免静脉穿刺所带来的感染风险，从而提高治疗的安全性。此外，SC还能降低护理负担、医疗成本，提高床位周转率，从而实现医疗资源的更高效利用。

对患者而言，SC的优势不容小觑。“到医院治疗的整个过程压力相当大，时间长且需要有人陪护”这是无数癌症患者的困扰。而SC，使得患者在社区医疗机构或者医院的便捷输注中心/日间门诊等即可快速完成治疗，也无需家人长久的陪护。并且，SC避免了静脉置管的痛苦，减轻了患者的心理负担。研究显示[11]，给药途径对患者的治疗依从性和生活质量有一定的影响；而在针对患者给药倾向性的调查中，与IV相比，SC俨然成为了患者的首选给药方式。

总之，SC以其独特的优势，正逐渐改变着肿瘤治疗的给药方式，不仅满足了医生对治疗效率与疗效安全性的追求，也回应了患者对治疗便捷性与高生活质量的渴望。

结语

阿替利珠单抗SC在FDA的成功获批，无疑是抗肿瘤治疗领域的又一次重大突破。它不仅革新了传统的给药模式，更为全球肿瘤患者带来了前所未有的治疗的便捷性和高效性。这一里程碑式的成就，既体现了医学科技的不断进步与创新，也彰显了人类对健康福祉的不懈追求。

在中国，肿瘤患者和医生同样对阿替利珠单抗SC充满了期待。我们期待在不久的将来，这款药物将顺利进入中国市场，为中国的肿瘤患者提供更丰富的治疗选择。同时，我们也期待更多的SC药物能够早日走入临床实践，共同推动抗肿瘤治疗领域的持续发展。

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参考文献：

[1] Kenneth Myers. Phlebology . 2019 Jun;34(5) 294-302.

[2] Ilse R Dubbelboer,et al.Eur J Pharm Sci. 2022 Jun 1;173:106181.

[3] Richard L Wasserman.Immunotherapy.2014;6(5):553-67.

[4] Margarida Viola,et al.Journal of Controlled Release.2018;286(28)：301-314.

[5] Kenneth W Locke,et al.Drug Deliv. 2019 Dec;26(1):98-106.

[6] Manuel Sánchez-Félix,et al.Advanced Drug Delivery Reviews 167 (2020) 66–77.