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把握NMOSD治疗时机，高效控制疾病活动。
引言
视神经脊髓炎谱系障碍（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一种可累及全年龄段的中枢神经系统炎症性疾病，临床上多以严重的视神经炎和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎为特征表现[1]。在NMOSD中儿童患者占比3%~5%[2]，部分儿童患者发病之初可经历“密集发作期”（12个月），整体病程中约半数复发在此期间发生，这种频繁的发作如未及时中断，可导致残疾程度不断累积，极易致残、致死。
药物治疗原则
相较于成人患者，儿童患者颅内视神经受累较显著，平均1.3年后可进展至严重视力障碍，60%患者甚至出现失明。NMOSD任何一次临床发作均有可能带来不可逆性损伤，其残障主要归因于发作后视觉功能缺损的累积[1]。在临床上，对于起病急骤、症状进展迅速的儿童/青少年NMOSD患者，减轻急性期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症是急性期治疗的首要目标，如何达到这一目标？需要基于NMOSD急性期病理生理进程选择针对性更强的治疗药物，靶向生物制剂的出现为NMOSD的治疗提供了更多选择，也引发了更多思考。
为了对靶向生物制剂在NMOSD急性期应用这一临床问题提供更多参考，郑州大学第一附属医院张璐教授、李爽副主任医师分享了1例12岁女性NMOSD患者的诊治经历，该患者在规律口服激素治疗下出现复发，视功能受到严重损害，左眼视力降至0.1，急性期加用萨特利珠单抗治疗后患者视力明显提升，且治疗期间免疫系统指标渐趋正常，AQP4抗体滴度也大幅下降。
病例介绍
患者女，12岁。
2023年6月13日，患者出现颈部疼痛伴活动受限，双手乏力、抓握力稍弱，双上肢、双足麻木，左手麻木感更明显，拒绝跑跳等体育活动。治疗上予以甲泼尼龙冲击治疗后症状缓解欠佳，随后加用免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG），治疗5天后症状缓解，出院后继续口服激素治疗，左手麻木症状未完全消失。
2024年3月9日，患者出现左眼视物模糊，伴眼球疼痛，当地医院检查示左眼视力下降至0.1，右眼视力为1.0。为求进一步诊治，1天后前往郑州大学第一附属医院就诊。
查体：左眼视力下降至0.1，右眼视力正常，左侧瞳孔直径3.5mm，右侧3.0，双眼直接及间接对光反射灵敏，眼球活动度正常，左手有自发麻木感，余神经系统查体未见明显阳性体征。
辅助检查：
脑脊液常规：白细胞计数20×109/L；
脱髓鞘四项：血清及脑脊液AQP4抗体检测阳性，滴度分别为1:320和1:3.2。
脑部MRI：胼胝体多发异常信号。
胸椎MRI：胸3-4脊髓信号欠均匀。
眼眶MRI：左侧视神经增粗、强化。
图1 患者脑部及胸椎MRI影像特征：a图示脑部MRI示胼胝体多发异常信号；b、c：胸椎MRI矢状位及轴位示胸3-4脊髓信号欠均匀
图2 患者眼眶MRI影像特征：a图示T2像上左侧视神经增粗；b图示T1像上左侧视神经有不均匀强化
结合患者病史、核心临床症状（脊髓炎及视神经炎）、影像学特征及外院AQP4抗体检测结果，确诊为AQP4抗体阳性的NMOSD。
急性期予以甲泼尼龙冲击治疗，在减量至500mg/d并静脉滴注3天后接受萨特利珠单抗（120mg/d）首剂注射，随后于3月23日进行眼科检查示左眼视力提升至0.5，右眼视力保持在1.0，左手麻木感消失。好转出院后继续规律接受萨特利珠单抗治疗（第0、2和4周进行前三次皮下注射给药，每次120mg，之后每4周给予一剂120mg维持剂量），同时口服甲泼尼龙片序贯减量。
2024年4月29日，即启动萨特利珠单抗治疗约1个月后，患者视力进一步改善，左、右眼视力均提升至1.2，复查血清AQP4抗体转阴，视觉诱发电位未见异常，视神经MRI示左侧视神经异常强化消除。治疗期间监测淋巴细胞亚群示无明显免疫抑制，T淋巴细胞（40%→54%，正常参考范围为55%~84%）及B淋巴细胞（44%→27%，正常参考范围为6%~25%）渐趋正常，未出现明显药物副作用。
图3 接受萨特利珠单抗治疗1月后患者眼眶MRI影像特征
图注：a：T2像示左侧视神经较对侧稍增粗；b：T1像示左侧视神经强化不明显。
图4 治疗前后T/B淋巴细胞及APQ4抗体滴度检测结果
小结
本病例介绍了1例12岁女性青少年NMOSD患者的诊治经历，临床症状表现为急性脊髓炎和急性视神经炎，影像学病灶与症状相符，结合AQP4抗体阳性结果，确诊为AQP4抗体阳性的NMOSD。该患者首次发病经治疗后遗留有左上肢麻木感，9个月后无明显诱因再次发作NMOSD，以急性视神经炎为突出表现。由于左眼视力下降较为明显，在急性期及时引入萨特利珠单抗治疗，首剂注射后患者左眼视力由0.1提升至0.5，左上肢麻木感消失，规律治疗约1个月后血清AQP4抗体转阴，双眼视力均提升至1.2，MRI示左侧视神经异常强化消除，从临床症状与影像学病灶方面均实现了疾病控制目标。
病例讨论与思考
NMOSD视力严重受损时需尽快阻断IL-6信号通路
作为一种IL-6R抑制剂，萨特利珠单抗之所以能够快速、显著改善本例患者视力障碍，与IL-6信号通路在NMOSD急性期病理生理进程与视力受损机制中的关键作用密切相关。
在NMOSD急性期机体免疫系统全线失控，在IL-6的介导下外周T/B细胞异常活化，导致Th17/Treg平衡被打破、致病性AQP4抗体和细胞因子大量分泌，IL-6还可直接破坏血脑屏障与血眼屏障完整性，加速浆细胞、AQP4抗体及其他自身抗体、T细胞、中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞向中枢神经系统浸润；在中枢神经系统中IL-6继续介导炎症反应的进一步放大，导致星形胶质细胞功能障碍和丢失，并进一步引起炎症性浸润、继发性少突胶质细胞损伤、脱髓鞘、小胶质细胞活化、轴突损伤和神经元丢失[3-6]。因此阻断IL-6信号通路能够打破这场炎症级联反应中的“恶性循环”，全面调节NMOSD中异常活化的自身免疫系统，本例患者在治疗期间T/B淋巴细胞逐步恢复正常也有力佐证了这一点。
AQP4抗体滴度较高时，萨特利珠单抗等高效免疫治疗可作为一线治疗
在本例患者的治疗过程中，经萨特利珠单抗治疗后患者不仅视力明显恢复，血清AQP4抗体滴度也从1:320转为阴性。当然，尽管AQP4抗体转阴是一个积极的信号，但考虑到NMOSD的慢性和复发性特点，患者仍需持续进行生物制剂的维持治疗，以保持病情的长期稳定。AQP4抗体是NMOSD的主要致病性抗体，其与NMOSD的发病与转归密切相关。近期一项来自四川大学华西医院的回顾性研究结果显示，高AQP4抗体滴度（≥1:320）NMOSD患者更易出现严重视神经炎（p = 0.011），即使给予常规免疫抑制剂和利妥昔单抗作为维持治疗后，高AQP4抗体滴度组患者的严重视神经炎发生率也更高[7]，该研究结果提示对于AQP4抗体滴度较高并经历严重视神经炎发作的NMOSD患者可能需要将高效免疫治疗作为一线治疗，萨特利珠单抗即可作为此类患者的治疗选择。
专家点评
NMOSD临床异质性较强，患者发作时可表现为不同的临床症状，急性脊髓炎和视神经炎均为NMOSD的核心症状，脊髓受累时患者可表现为明显感觉、运动和尿便障碍，视神经受累时可表现为视力的急剧下降，甚至完全失明，单眼或双眼同时发生或顺序发生，伴或不伴有眼球转动痛。本例女性青少年患者的症状表现较为典型，结合影像学与AQP4抗体结果后确诊为AQP4抗体阳性的NMOSD。
在治疗方面，由于本例患者血清AQP4抗体滴度较高、视功能损害严重、首次发病时激素冲击疗效不佳，第2次发作时为尽快减轻急性期症状、尽可能保留视功能，在急性期激素冲击过程中联合萨特利珠单抗，通过全面阻断NMOSD急性期的炎症级联反应，患者肢体麻木、视力下降症状均得到明显改善，视神经病灶异常强化消除，提示疾病活动得到有效控制，且该药物起效迅速，治疗1月后患者已基本恢复正常。萨特利珠单抗目前已被批准用于12周岁以上儿童及成人AQP4抗体阳性的NMOSD患者，从本例患者的治疗经过可以看出，对于具有视力预后不良高危因素的青少年患者，发作时应抓住治疗时机，及时应用更为高效安全且对视力恢复有显著优势的靶向生物制剂，改善急性期视力快速下降症状，并有效预防复发以避免“密集发作”的发生。
病例点评专家
张璐 教授
郑州大学第一附属医院神经内科 主任医师 教授医学博士
中国微循环学会神经变性病分会委员
中国老年医学会神经医学分会委员
河南省医学会神经病学分会青年委员
河南省医师学会神经病学分会常务委员
河南省卒中学会认知障碍分会副主任委员
河南省微循环学会血栓栓塞病分会副主任委员
河南省预防医学会认知与运动障碍预防与控制专业委员会常务委员
河南省研究型医院学会神经病学专业委员会常务委员
美国国立卫生研究院(NIH)访问学者
主持国家自然科学基金面上项目
国家自然科学基金项目评审专家
主持获河南省教育厅科技成果一等奖2项
病例提供专家
李爽 副主任医师
郑州大学第一附属医院，神经内五科，副主任医师，医学博士（在职）
河南省医学会抗癫痫学会青年委员
河南省研究型医院学会神经免疫与感染专委会委员
河南省研究型医院学会头痛与发作性疾病专委会委员
通过中国抗癫痫协会全国脑电图水平初、中级资质考试
参与国自然基金项目2项，获得河南省医学科技奖一等奖一项，河南省医学会科技进步三等奖一项，以第一作者发表SCI和中文核心数篇
参考文献：
[1]黄德晖,吴卫平,胡学强.中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南(2021版)[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28(06):423-436.
[2]Tenembaum S, Chitnis T, Nakashima I, et al. Neuromyelitis optica spectrum disorders in children and adolescents[J]. Neurology, 2016,87(9 Suppl 2):S59-S66.
[3]Kawachi I, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2017,88(2):137-145.
[4]Carnero C E, et al. J Neuroinflammation, 2021,18(1):208.
[5]Yoshichika Katsura, et al. Clarification of blood-retinal barrier on AQP4-peptide immunized mice.2023ECTRIMS-ACTRIMS.
[6]]Fujihara K, Bennett J L, de Seze J, et al. Interleukin-6 in neuromyelitis optica spectrum disorder pathophysiology[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2020,7(5).
[7]Wang R, Sun D, Wang X, et al. Correlation between severe attacks and serum aquaporin-4 antibody titer in neuromyelitis optica spectrum disorder[J]. J Neurol, 2024.
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