优化林奇综合征防治的整体策略
导语：
为了响应国家2030年健康中国的号召，推进健康中国建设，提高人民健康水平，助力结肠癌规范化诊疗能力的提升，助力结肠癌专科发展，本次肿瘤医学论坛特开设了精准精进结直肠治疗新策略为主题的系列公开课，并邀请中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授给大家分享关于优化林奇综合征防治的整体策略。
❖特邀嘉宾❖
中山大学肿瘤防治中心
教授，主任医师，博士生导师，结直肠科主任
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会副主任委员
中国医师协会结直肠遗传专委会副主任委员
广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会主任委员
广东省医学会胃肠外科学分会副主任委员
广东省首批杰出青年医学人才
中山大学临床医学科学家
美国外科学院 Fellow (FACS)，美国斯隆凯特琳纪念癌症中心访问学者
主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广州市科技计划项目、中山大学 5010 项目等多项课题；主要研究方向包括遗传性结直肠癌分子筛查及其免疫异质性，基于多组学技术的直肠癌新辅助治疗敏感性预测及策略优化；以第一作者或通讯作者在Lancet Oncol、Cell Res、Nat Commun、J Immunother Cancer、J Natl Cancer I、Ann Surg、EBioMedicine、J Natl Compr Canc Ne、Int J Cancer、Eur J Cancer等期刊上发表论文40余篇
一、提高林奇综合征的诊断率
（一）基于表型和家族史
提升林奇综合征诊断准确性是一项基础性挑战。传统筛查方法主要依赖于患者的临床特征和家族病史，即通过表型和家族史来判断。此方法涉及评估患者的发病年龄、肿瘤类型、个人及家族肿瘤史等，以符合阿姆斯特丹标准或Bethesda标准，从而初步判断林奇综合征的可能性。随后，通过收集详细的家族史、绘制家系图，并进行基因检测，以确诊或排除林奇综合征。
(二）常规分子筛查
传统的林奇综合征筛查策略虽然在疾病识别中起到了关键作用，但存在一定局限性，主要是敏感性不足。2005年，Hampel教授的研究[1]对比了传统筛查与新型分子分型筛查策略，结果显示传统筛查的敏感性较低，阿姆斯特丹标准可能会漏诊超过50%的患者。即便是采用较为宽松的阿姆斯特丹标准或Bethesda标准，漏诊率仍接近30%。这一发现促成了当今全球广泛采用的系统性分子筛查新策略的建立。
中国人群林奇综合征系统性分子筛查研究
从2011年到2015年，我们在中国人群中实施了系统性分子筛查策略，前瞻性地收集了3330例新发结肠癌患者的数据，并进行了MMR蛋白的分子筛查。对于MMR蛋白有缺失的患者，我们进一步检测了BRAF突变。在排除BRAF突变后，继续进行胚系变异检测。研究结果显示，中国人群中林奇综合征的发生率为2.9%。与世界各地不同族群的发生率（0.7%至3.1%）相比，这一比率处于较高水平。尽管这是我们目前获得林奇综合征筛查诊断的主要途径，但还存在其他多种被忽视的诊断方法。
（三）重视其他途径获得的林奇综合征的提示信息
在诊断林奇综合征时，我们通常关注一类称为林奇综合征相关的肿瘤，这包括结肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、小肠癌和尿路上皮癌等。然而，间皮瘤、肉瘤或恶性黑色素瘤等较少见的肿瘤通常不被视为林奇综合征相关肿瘤。因此，即使患者家族中有其他类型肿瘤的病史，我们也很少将这些少见肿瘤与林奇综合征联系起来。但随着精准医学的发展，现在发现这些患者也有可能是林奇综合征患者。
IMPACT研究：MSI可用于泛瘤肿林奇综合征筛查
——确诊为LS患者：50%为非LS相关肿瘤
在晚期肿瘤患者接受治疗前进行基因检测时，虽然我们重视寻找驱动基因突变以利用靶向药物，但往往忽略了胚系突变信息，这对患者及其家族的健康管理极为重要。美国MSKCC团队的IMPACT研究涉及超过15000名泛肿瘤种患者，其中MSI-H比例为2.2%，包括间皮瘤、肉瘤、黑色素瘤、肾上腺皮质癌等。研究发现，即使是MSI-H的非结直肠癌/子宫内膜癌患者，仅54%符合临床遗传咨询转诊标准，近一半的患者因此被忽视。因此，不论肿瘤类型或家族史，所有MSI-H/MMR-D患者都应接受林奇综合征的胚系突变检测，这对于确保患者和家族成员的健康至关重要。
（四）林奇综合征筛查新策略探索
除了上述两点之外，现今还有一些新的探索，包括体细胞测序筛查，或系统性的胚系筛查。
1.体细胞测序筛查林奇综合征
Hampel教授提出的体细胞测序筛查是林奇综合征诊断流程的一部分。传统筛查首先进行MMR或MSI检测，排除甲基化后，再进行胚系检测。然而，仍有部分患者未发现胚系变异，这被称为类林奇综合征。对于这些患者，建议进行体细胞突变检测。整个诊断流程不仅费用较高，而且耗时较长。
那我们能不能根据林奇综合征它的发病特征反推过来开拓一个新的这种筛查策略呢？这个是Hampel教授提出的一个体细胞测序筛查林奇综合征，其实道理很简单，因为MMR基因是一个抑癌基因，抑癌基因发病的时候必须是等位基因都发生突变，如果等位基因没有都发生突变，它是不可能会发生肿瘤的。
体细胞测序筛查林奇综合征的理论基础：
二次打击导致等位基因都发生突变
因此我们可以反过来从体细胞或者从肿瘤组的个角度先去做体细胞的测序。如果体细胞只找到MMT单个基因的缺失，这种情况我们就可以排除。如果是双体细胞的突变，肿瘤组织在MMR的基因找到等位基因都突变的话，就有可能是，这个时候我们再看它是不是合并Braf突变，如果合并Braf突变，我们认为它是甲基化引起的，也排除了。如果双体细胞突变Braf是野生型的，这种情况下就很可能是林奇综合征，再去做一个突变位点的单位点验证。这种情况下我们就可以借机排除这个诊断。通过三种不同的筛查策略进行比较，Hampel教授发现体细胞测序的筛查模式敏感性是最优的，特异性是相似，因此他们推荐这种筛查策略。
体细胞丁培荣教授：优化林奇综合征防治的整体策略（上）测序筛查LS的表现
——46例已知的LS（验证集），419例前瞻性的[3]
2.遗传性结直肠癌系统性胚系筛查
另外一种策略是我们自己做的一个研究。我们思考的一个问题是像林奇综合征是可以通过系统性筛查的方式，也就是所有患者来了之后，不需要去考虑他的发病年龄、家族史，我们全部都做一遍分子筛查。但是实际上遗传性肠癌除了林奇综合征，还有其他很多的像息肉病综合症等等这些问题。那这些息肉病综合症的筛查，诊断，其实目前为止我们没有像林奇综合征这样系统性分子筛查的方法，实际上这种息肉病病综合征的发病率并不低。因此我们在思考一个能不能所有人来了之后，都不去考虑他的家族史，他的发病年龄，直接做胚系变异的筛查。
因此我们做了一项研究[4]，连续性筛查了500例新发的结直肠癌，然后采用139个肿瘤易感基因的panel去筛查这组患者，最终这组患者遗传性肿瘤综合症的这个比例大概接近10%。除了我们常见的这个MMR基因，APC基因之外，还有我们不太关注的像BRCA1、BRCA2的变异，以及ATM、JAC2的变异。如果我们仅仅依靠传统的表型筛查策略，我们大概会漏诊掉41%的患者。
这是这组患者不同的变异分布情况，可以看到像BRCA1、BRCA2变异大概占所有的变异的1%，不要小看这1%，因为精准医学的进步都是靠这1%-2%积累起来的。如果我们确定这些患者是BRCA1、BRCA2的变异，对患者后续的治疗或他家族风险的管理都有非常重要的意义。
参考文献：
[1] Hampel,et al.JCO 2008,Hampel,et al.Gastroent 2005
[2] Ptashkin,R.N.,Ewalt,M.D.,Jayakumaran,G.et al.Enhanced clinical assessment of hematologic malignancies through routine paired tumor and normal sequencing.Nat Commun 14,6895(2023).https://doi.org/10.1038/s41467-023-42585-9
[3] JAMA Oncol.doI:10.1001/jamooncol.2018.01
[4] J Med Genet.2022 Apr;59(4):370-376.
[5] Am J Gastroenterol 2015;110:223-262
[6] EJC 2022
指导专家：丁培荣教授 编辑：木子
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