编者按：“移植药师主题（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月评”是由《药学瞭望》编辑部联合首都医科大学附属北京友谊医院药剂科崔向丽主任药师共同发起的移植药师相关学术月评专栏，每月以移植用药为主题展开，旨在介绍国内外移植药物治疗热点，帮助药师快速了解有关领域的进展，提高移植药学服务水平。我们期望本专栏能为医药领域的专家和研究人员提供深入了解相关热点的平台，并为寻求实用知识的一线移植药师提供有益的参考和指导。
中国科学技术大学附属第一医院肝胆外科、安徽省肝胆胰外科重点实验室Cui TianMing等在OncoTargets and Therapy 发表了肝细胞癌使用免疫检查点抑制剂的不良反应，总结临床研究中肝细胞癌（HCC）患者使用ICIs的不良反应和治疗策略，为临床监测相关免疫治疗相关ADR提供参考。
全文链接：https://doi.org/10.2147/OTT.S279858
摘要
免疫检查点抑制剂（ICIs）可有效延缓侵袭性肿瘤的进展，抑制多种不同类型肿瘤的复发和转移。在过去几年中，ICIs 在晚期肝细胞癌（HCC）患者中显示出持续的有效性和良好的长期生存率。然而，ICI 疗法可能会使免疫系统失衡，导致一系列免疫相关不良事件（irAEs），这些不良事件通常是可控的，但偶尔也会导致致命后果。HCC 通常是在肝硬化的背景下发生的，而肝硬化通常是由病毒性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎引起的。这些隐匿性疾病可能会与irAEs急性损伤有重叠的症状，可导致识别过晚、检查不充分和治疗不当等后果。由于免疫疗法在 HCC 中的应用日益广泛，临床医生有必要加强对irAEs的发生频率、临床特征和处理方法的了解。本综述重点探讨了与 HCC 患者 ICI 治疗相关的常见毒性反应，并总结了可用于监测和管理此类毒性反应的治疗策略。
前言
肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见癌症，也是导致癌症相关死亡的第四位。HCC 的特点是恶性程度高、死亡率高、进展迅速、复发和转移。目前有多种治疗 HCC 的策略，包括根治性肝切除术、消融术、动脉栓塞术、化疗和肝移植。然而，由于大多数患者确诊时已是晚期，预后仍然相当差。部分原因在于肝脏的药物代谢特性以及 HCC 细胞表达的多重耐药蛋白水平的增加。与其他器官不同，肝脏被认为是一个淋巴器官。肝脏免疫与诱导免疫耐受相关，这是基于免疫疗法治疗 HCC 的最严重障碍之一。免疫疗法作为一种前景广阔的疗法改变了癌症治疗领域。由于肝脏经常暴露于饮食中含有的大量抗原和微生物，它需要在其环境中具有复杂的免疫耐受性，以维持免疫稳态。与传统化疗和分子靶向治疗相比，免疫疗法是利用免疫系统的天然抗肿瘤反应来扩大和延长免疫反应。免疫疗法所激活的抗肿瘤反应可以持续到治疗结束。由于自身耐受性受损，与免疫疗法相关的各种不良事件（irAEs）涉及多个器官，应引起重视。虽然大多数不良反应一般都可以控制，但如果处理不当，有些不良反应可能会危及生命。在这篇综述中，我们总结了 HCC 患者使用 ICIs 相关不良事件，并讨论了适当的处理对策。
1.ICIs治疗
基于 ICI 的免疫疗法在单药或联合疗法中的应用取得了显著进展。迄今为止，nivolumab和 pembrolizumab（抗 PD-1）已被美国 FDA 批准作为晚期 HCC 的二线疗法。与之前的报道一致，在Checkmate 459和Keynote-224发表的晚期 HCC 单药治疗中，nivolumab 和 pembrolizumab 在 OS 、客观缓解率（ORR） 和完全缓解率（CR）方面均有临床意义的改善。在 Checkmate 459 和 Keynote-224 III 期临床试验中，OS 率和 ORR 缓解率以及完全应答率均出现了有意义的改善；但这些结果并未达到 OS预定的阈值。目前，亚太地区正在进行另一项关于 pembrolizumab 的大规模临床试验（KEYNOTE-394，NCT03062358）。最近，国家药监局批准卡瑞利珠单抗作为中国晚期 HCC 患者的二线治疗药物。根据发表在CSCO上的研究结果，即使在基线入组情况较差的情况下，卡瑞利珠单抗也取得了14.7%的客观应答率和74.4%的6个月OS概率。在一项Ia/Ib期试验中，tislelizumab单药治疗显示出一定的抗肿瘤效果，耐受性尚可，III期试验正在进行中。nivolumab与ipilimumab的联合治疗最近已被美国FDA批准作为晚期HCC的二线治疗。Durvalumab联合tremelimumab治疗晚期肝细胞癌也被证明是有效和安全的。在IMbrave150临床研究中，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合用药显示出了比索拉非尼更好的OS和无进展生存期，并已被获批作为不可切除或转移HCC的一线治疗药物。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和仑伐替尼加 pembrolizumab 的结果令人期待。
肠道共生微生物群通过影响局部和全身炎症反应，在全身免疫反应的形成过程中发挥着重要作用。因此，调节微生物群可能成为癌症免疫疗法的一种有前途的辅助治疗手段。根据体内和体外研究结果，共生双歧杆菌、粪杆菌和嗜黏蛋白阿克曼氏菌能促进抗肿瘤免疫，显著提高抗 PD-1 治疗的效果。脆弱拟杆菌和粪杆菌可在促进抗 CTLA-4 免疫疗法中发挥重要作用。益生菌对HCC免疫治疗的影响还需要进一步验证。此外，粪便细菌群落样本的丰富度和均匀度、细菌多胺转运系统微生物相关模块的存在以及硫胺素、核黄素和泛酸的生物合成与无进展生存期（PFS）时间呈正相关，可作为预测抗CTLA-4相关结肠炎风险和筛选敏感患者的生物标记物。
2.ICIs 治疗中的 irAEs
阻断抑制性检查点分子会引起广泛的irAEs，主要被认为是免疫系统的过度反应。与TKIs相比，ICIs治疗的毒性反应发生频率较低，且持续时间较长，往往在治疗第 8 周后出现。IrAEs可影响多种器官系统。大多数是可逆的，但提高对 ICI 相关致命 AE 的认识非常重要。根据《临床不良事件通用术语》（CTCAE）的分类，可以确定IrAE的严重程度。准确判定毒性等级至关重要，因为它决定了免疫毒性治疗方法，并为何时重新开始 ICIs 治疗提供指导。
由于肝脏免疫生物学和肝脏慢性炎症（如肝硬化和病毒性肝炎）的特殊性，对肝病患者irAEs的诊断和管理也变得尤为重要。（表1 和表2）。总体而言，与其他肿瘤相比，HCC 患者的irAEs发生率并无明显差异。在晚期 HCC 患者中使用 PD-1 抑制剂（nivolumab 和 pembrolizumab）与 10-20% 的严重 irAEs 发生率相关，而在其他肿瘤中这一发生率大于 30%。一项评估CTLA-4检查点抑制剂tremelimumab的I期临床试验显示，几乎没有出现致残性AEs。然而，由于实验数据有限，这一结果并不能反映全部情况。就个体而言，HCC 患者的肝脏irAEs发生率较高。在接受 PD-1 抑制剂单药治疗的 HCC 患者中，共有 13.7% 的患者出现任何级别的转氨酶升高，而在其他肿瘤患者中，只有 3% 的患者出现肝炎酶升高，0.85% 的患者出现治疗相关性肝炎、而在其他肿瘤类型中，只有3%的患者出现肝炎酶升高，0.85%的患者出现治疗相关性肝炎。反应性皮肤毛细血管内皮增生（RCCEP）是与卡瑞利珠单抗治疗相关的一种独特的不良反应，在其他肿瘤类型中未见报道。两种免疫检查点抑制剂联合使用的安全性与单药治疗无明显差异。然而，在HCC患者中，nivolumab和ipilimumab联合疗法的irAEs发生率高于抗PD-1单药疗法。
考虑到抗血管内皮生长因子疗法可促进肿瘤治疗药物的转运，与免疫检查点抑制剂联合治疗可减少免疫检查点抑制剂的剂量，从而降低毒性风险。根据IMbrave150临床试验报告，接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗的患者中，irAEs的发生率与抗PD-1单药治疗和PD-1加CTLA-4阻滞剂联合治疗没有显著差异。与接受抗-PD-1单药治疗的常见irAEs相比，接受联合治疗的患者皮肤irAEs发生率降低（皮疹为12%，瘙痒为19.5%），腹泻发生率无明显差异，报告甲状腺功能异常的患者少于10%。高血压是阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合疗法中最常见的irAE（29.8%），这与贝伐珠单抗已知的安全性特征有关。分别有20.1%和10.3%的患者出现蛋白尿和鼻衄，这在抗PD-1单药治疗和抗PD-1与CTLA-4联合治疗中很少报道。分别有19.5%和14%的患者出现谷草转氨酶和谷丙转氨酶升高。
表1.不同免疫疗法治疗 HCC 的 irAE 发生率
表2. HCC 患者与免疫相关的不良事件
3.未来发展方向和结论
目前，有关免疫治疗新的靶点（LAG-3、TIM-3、BTLA、TIGIT、VISTA）、刺激检查点（OX40、ICOS、GITR、4-1bb、CD40）、 肿瘤微环境成分靶点（IDO、 TLR）、疫苗、GPC3 靶点、CAR-T 疗法的免疫疗法研究；和 JX-594（Pexa-Vec）溶瘤病毒等正在开发中。然而，考虑到肝癌发生的复杂性和 HCC 的异质性，联合策略似乎是最有效的免疫疗法。除了前面提到的 ICIs 和多激酶抑制剂的组合外，其他组合策略，如与局部治疗、疫苗和溶瘤病毒的组合，也可能产生协同效应并提高疗效。AFP 衍生疫苗可通过产生对特定抗原 AFP 肽的有效 CD8+ T 细胞反应来增强免疫系统。临床前研究证明，局部注射溶瘤病毒可引起远处肿瘤的炎性免疫浸润，使肿瘤易受检查点阻断的影响。涉及经动脉化疗栓塞和消融的局部治疗可导致新抗原的释放，从而激活抗原的存在并刺激外周免疫反应，免疫调节剂可能会扩大这种反应。尽管如此，有效控制潜在的irAE对安全应用这些联合治疗方案非常重要。影响免疫疗法疗效的因素可从肿瘤基因组学、种系遗传学、宿主肠道微生物组组成等方面综合考虑。因此，基于生物标志物的有效患者选择应得到更多关注。PD-L1 在 HCC 中的高表达与预后不良有关，已被证明是选择 ICI 治疗患者的重要生物标志物。然而，无论PD-L1状态如何，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗都能观察到临床反应。肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的存在、肿瘤突变负荷（TMB）、T细胞炎症基因表达谱（GEP）、免疫基因表达特征以及微生物组的特征也会影响许多肿瘤预后；然而，这些都需要在HCC中进一步验证。
免疫疗法今后还可作为新辅助治疗手段，以缩小原发病灶，降低临床分期，增加根治性手术机会，保护器官和组织功能。此外，它还可以控制和消除临床或亚临床的小转移灶，减少手术中癌细胞的先天性扩散和术后复发与转移。免疫疗法被广泛应用于肝癌的治疗。在临床应用中，药物的安全性和有效性同样重要。临床医生必须努力掌握更多的免疫学知识，在治疗前进行相应的器官评估，熟悉免疫治疗相关不良反应的表现。建议及早进行多学科干预，并针对irAEs采取个性化治疗。还应努力根据预测性生物标志物和病因为患者量身定制个体化治疗方案，这可能会重塑以往的许多治疗方案和指南，并为晚期患者带来新的希望。
参考文献：Cui TM, Liu Y, Wang JB, Liu LX. Adverse Effects of Immune-Checkpoint Inhibitors in Hepatocellular Carcinoma.?Onco Targets Ther. 2020;13:11725-11740.
译者简介
崔向丽，北京友谊医院药剂科副主任，博士，主任药师（执业医师），硕士生导师。
研究方向：肝肾移植药学、药物警戒、药物经济学。发表论文180余篇，SCI 30篇。
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（来源：药学瞭望）
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