前言
表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已成为EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗方案。然而，EGFR 20号外显子插入（exon20ins）突变作为EGFR第三大突变类型，其靶向药物研发却困难重重[1]。由于携带该突变类型的NSCLC具有恶性程度高、异质性强、预后差的特点，化疗、免疫治疗、传统EGFR-TKI等方案的临床疗效十分有限[2]。因此，EGFR exon20ins突变晚期NSCLC亟需寻求一种安全有效的靶向治疗策略。2023年8月，舒沃替尼获国家药品监督管理局批准，用于二/后线治疗EGFR exon20ins NSCLC患者，成为目前唯一*获批该适应证的EGFR-TKI。此外，舒沃替尼是《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》针对经治EGFR exon20ins突变晚期NSCLC二线及后线治疗的唯一Ⅰ级推荐方案，并陆续获中国各大权威指南高级别推荐[3-5]。同时，舒沃替尼也已成为迄今为止全线治疗EGFR exon20ins NSCLC首个且唯一*的中、美“突破性疗法认定”大满贯得主，代表其在该领域带来突破治疗新格局的潜力。凭借其针对EGFR exon20ins NSCLC的出众疗效和良好安全性，舒沃替尼已成为该类患者的标准治疗方案。近日，舒沃替尼用于含铂化疗进展或不耐受的EGFR exon20ins NSCLC适应证已被正式纳入2025年新版国家医保目录，极大提高了药物可及性，将惠及更多EGFR exon20ins NSCLC患者。
本文分享3例EGFR exon20ins突变晚期NSCLC患者二/后线接受舒沃替尼治疗后肿瘤病灶缩小，且持续获益均超过7个月，目前最长无进展生存期（PFS）已超过13个月，为临床实践中经治EGFR exon20ins NSCLC患者使用舒沃替尼提供真实世界案例参考。
病例1：EGFR exon20ins NSCLC，术后经辅助化疗、免疫治疗及放疗后复发，二线治疗接受舒沃替尼单药（300mg QD）靶向治疗，病灶较治疗前缩小约60%，治疗7个月疗效评估持续PR
基本信息：73岁男性，2017年4月因“四肢酸痛”就诊，胸部CT提示肺占位。2017年4月，行右上肺根治术。
术后诊断：肺癌（腺鳞癌，T2aN1M0 IIb期）。
术后检测（ARMS-PCR）：无驱动基因突变
系统性治疗史：
2017年6月2日，予以“紫杉醇+铂类化疗”术后辅助化疗4个周期。
2019年3月，MRI示左侧枕叶转移性MT，予以“特瑞普利单抗治疗+脑部放疗”至2020年6月，左枕部转移灶未见明显显示；后予以“特瑞普利单抗”维持治疗，2020年10月脑内病灶消失。
舒沃替尼治疗史：
2024年4月15日左肺尖占位较前增大，确诊为肺腺癌（ARMS-PCR检测EGFR exon20ins突变）。
2024年4月20日开始口服“舒沃替尼”单药（300mg QD）靶向治疗，用药8周后复查CT示靶病灶较前明显缩小，从38mm×26mm缩小至26mm×14mm，肿瘤缩小比例约60％，疗效评估达PR（图1）。治疗期间出现I级腹泻、皮疹、口腔溃疡，经对症处理已好转，整体安全性良好，可控易恢复。截至发稿日，患者仍在接受舒沃替尼单药治疗，持续治疗时间已超过7个月。
图1.患者接受舒沃替尼治疗前后影像学变化
病例2：EGFR exon20ins NSCLC合并淋巴结、骨转移，经化疗、化疗联合抗血管生成药物治疗后发生严重不良反应，三线治疗接受舒沃替尼单药（300mg QD）靶向治疗后快速缓解，PFS已超过13个月
基本信息：58岁男性，2022年10月19日因“刺激性干咳伴左肩背部疼痛1年余”就诊。
临床诊断：肺恶性肿瘤（中分化腺癌，cT3N3M1 Ⅳ期），肺门淋巴结、纵隔淋巴结、骨继发恶性肿瘤（多发胸椎、肋骨）。
NGS基因检测：EGFR exon20ins突变
系统性治疗史：
2022年10月，根据指南推荐予以“白蛋白紫杉醇+顺铂”方案化疗，并对症治疗，予以“唑来磷酸”抗骨转移+“氨酚羟考酮”止痛对症治疗。
2022年11月，行 “恩度+含铂双药化疗”方案，并开展支持治疗予以“唑来磷酸”抗骨转移+“羟考酮”+“硫培非格司亭”预防性升白。胸部CT增强示：右肺上叶结节较前变化不显著；多个椎体及肋骨异常密度影变化不显著。2023年3月，予以“恩度+培美曲塞”维持治疗。2023年8月，患者不良出现严重不良反应，包括严重乏力、反复出现Ⅳ级骨髓抑制。
舒沃替尼治疗史：
2023年8月28日，予以“舒沃替尼“单药（300mg QD）靶向治疗。2024年8月复查CT示病灶较前有缩小，未见明显异常（图2）。治疗期间仅发生轻度甲沟炎，经对症处理后好转，整体安全性良好。截至发稿日，患者仍在接受舒沃替尼单药治疗，PFS已超过13个月，持续治疗时间近15个月。
图2. 患者接受舒沃替尼治疗前后影像学变化
病例3：EGFR exon20ins NSCLC合并双肺内、双肾上腺、脑、多发淋巴结及骨转移，经化免方案等多线治疗后疾病进展，四线治疗接受舒沃替尼单药（300mg QD）治疗后疗效评估达PR，PFS已超过12个月
基本信息：63岁女性，2021年11月因“无诱因出现咳嗽”就诊。
临床诊断：右肺腺癌（cT4N3M1c，IVb期），双肺内、双肾上腺、脑、多发淋巴结及骨转移。
基因检测（外周血）：未见驱动基因突变
系统性治疗史：
2021年12月，行“培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗+特瑞普利单抗”治疗6周期，予以“唑来膦酸”抗骨转移。后续 “培美曲塞+贝伐珠单抗+特瑞普利单抗”维持治疗12周期。
2023年3月，骨扫描：骨转移增大、增多；头增强MRI+DWI：新见左侧额叶、右顶叶、右侧脑室旁、左颞叶转移瘤可能，予以“白蛋白型紫杉醇+特瑞普利单抗”治疗4周期。
因疾病进展，2023年7月，行“吉西他滨+特瑞普利单抗”治疗2周期，患者出现头痛头晕症状，再次NGS检测EGFR exon20ins突变。
舒沃替尼治疗史：
NGS检测为EGFR exon20ins突变。
2023年9月22日，予以“舒沃替尼（300mg QD）”治疗。复查头颅MRI示病灶缩小，颅内疗效评价为PR（图3），胸部CT增强示肺内病灶大小较前无明显变化（图4）。治疗期间患者仅出现轻度皮疹，整体安全性良好。截至2024年10月末次随访，PFS已超过12个月，持续治疗时间已超过14个月。
图3. 患者接受舒沃替尼治疗前后MRI影像学变化
图4. 患者接受舒沃替尼治疗前后肺部影像学变化
病例点评
白俊教授
自2004年在NSCLC中首次发现EGFR exon20ins突变至以来，已确认全球范围内有超100种突变亚型，呈现显著的分子异质性[6]。目前，PCR（聚合酶链式反应）仍是肺癌基因检测的常用方法，但其引物设计仅针对已知突变，无法识别未知变异类型。由于EGFR exon20ins突变类型众多[6]，PCR检测存在覆盖不足的局限性，国外临床试验和真实世界数据均提示，仅使用PCR检测可能导致EGFR exon20ins突变的漏检率达50%[7-9]。随着检测技术的进步，二代测序（NGS）因其覆盖范围更广、灵敏度更高，可识别几乎所有EGFR exon20ins突变亚型，有望成为EGFR exon20ins突变检测的发展趋势。
本文病例3中，患者在传统PCR检测中未发现驱动基因突变，但通过NGS检测出EGFR exon20ins突变。在随后舒沃替尼单药治疗中，患者疗效评估均达部分缓解（PR），肿瘤负荷明显缩小。上述病例再次强调了精准检测EGFR exon20ins 突变对于优化治疗方案选择具有重要价值。今年发布的《非小细胞肺癌表皮生长因子受体20号外显子插入突变检测临床实践中国专家共识（2024版）》[1]也明确指出，在条件允许的情况下，应优先采用NGS检测，尤其是PCR检测结果为阴性时使用NGS 复测。通过推动检测关口前移，可进一步降低漏检风险，为EGFR exon20ins NSCLC患者的精准诊疗提供更科学的依据。
范越教授
EGFR exon20ins突变因其构象与野生型EGFR相似[10]，药物治疗窗窄，疗效与安全性的平衡成为挑战。近年来，精准医学的发展和靶向药物的突破无疑为EGFR exon20ins NSCLC患者带来了更多的生存获益和新的治疗选择。中国注册研究“悟空6”（WU-KONG6）研究结果[11]显示，舒沃替尼针对经治EGFR exon20ins NSCLC患者客观缓解率（ORR）高达61%。国际多中心注册临床研究“悟空1B”（WU-KONG1B）结果[12]更是进一步验证了这一疗效，经治患者最佳ORR达53.3%，其中3例患者（2.8%）达到完全缓解，证实了舒沃替尼对不同人种、不同治疗线数患者的广泛适用性。
结合本文分享病例，舒沃替尼在后线治疗中均展现出显著的临床获益：病例1患者在用药8周后肿瘤缩小60%，并持续稳定；病例2患者伴有多发转移， PFS已超13个月，且数据还将持续延长；病例3患者的颅内病灶显著缩小，表明舒沃替尼对颅内病灶也有疗效。三个病例均从真实世界的角度进一步印证了其针对EGFR exon20ins NSCLC“高效”的特点。综上，舒沃替尼在经治EGFR exon20ins NSCLC的治疗中显现出卓越的缩瘤能力和持久的生存获益，充分展现出同类最佳潜质，是该类患者的标准治疗方案，有力填补了该治疗领域空缺，为今后临床实践提供了更多参考依据。
斯晓燕教授
EGFR exon20ins NSCLC的治疗因其复杂性和挑战性长期缺乏有效方案[13]。舒沃替尼作为一款口服、强效、不可逆抑制的高选择性EGFR-TKI[14]，为患者带来了高质量生存获益的同时，作为一款口服药物，相比静脉滴注的化疗方案，优化了患者治疗体验，有助于提升患者治疗依从性。中国注册临床研究“悟空6”（WU-KONG6）[11]显示，舒沃替尼治疗相关不良事件以1-2级为主，整体安全性可控且易于恢复，充分体现了其“低毒”的特点。凭借优异疗效和良好的安全性，舒沃替尼获得中国各大权威指南高级别推荐[3-5]。
本文病例2患者因化疗联合抗血管生成治疗引发严重骨髓抑制导致治疗中断，转用舒沃替尼后病情迅速控制，PFS已超过13个月，期间仅出现轻度甲沟炎，对症处理后好转；病例1和病例3患者同样在治疗过程中仅出现I级常见EGFR-TKI不良反应，整体安全性良好且可控易恢复。本文三例患者均展现了持久的治疗获益，证明舒沃替尼不仅“高效低毒”，且其口服给药的便利性为患者带来了更好的用药体验，验证了舒沃替尼的临床价值。
舒沃替尼以“高效低毒”和便利性，优化了EGFR exon20ins NSCLC的治疗方案，并为临床实践树立了新的治疗标准。
截至2024年11月28日*
专家简介
白俊 教授
陕西省人民医院肿瘤病院副院长，肿瘤内科主任
李嘉诚基金会陕西省人民医院宁养院主任
中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤康复专业委员会 常委
中国抗癌协会肿瘤整体评估专委会 常委
陕西省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会 副主任委员
陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会 副主任委员
陕西省抗癌协会第一、二、三届抗癌药物专业委员会 副主任委员
陕西省药理学会第二届化疗药物专业委员会 副主任委员
陕西省保健协会肝脏疾病防治专业委员会 副主任委员
陕西省抗癌协会第四届肿瘤转移转移委员会 副主任委员
范越 教授
复旦大学附属中山医院中西医结合肿瘤专科主任
上海市老年医学中心中西医结合执行副主任
复旦大学附属中山医院乳腺、胰腺、纵隔肿瘤MDT成员
上海中西医结合医师协会肿瘤专业委员会，副主任委员
上海中西医结合学会活血化瘀专委会副主任委员
CSCO中西医结合专业委员会 委员
世界中医联合会整合肿瘤专业委员会 常务理事
中华中医药学会综合医院中医药工作专业委员会 委员
上海中西医结合学会综合医院中西医结合促进委员会 委员
斯晓燕 教授
北京协和医院呼吸与危重症医学科副主任医师
2015年在美国Emory大学做访问学者
中国肺癌早诊早治能力提升工程第一届专家委员会 秘书
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业青年委员会 常务委员
北京整合医学学会介入诊疗转化医学分会 常委
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会 委员
中国肺癌防治联盟预防委员会、全程管理委员会、青年委员会 委员
掌握呼吸内科常见疾病的诊治，目前主要研究方向为肺癌的诊治，参与多个肺癌新药的临床研究
在肺小结节诊治，肺癌靶向治疗、化疗、免疫治疗，肺癌脏器转移、并发症处理方面有丰富的临床经验
参考文献：（向上滑动阅览）
[1] EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌规范化诊疗中国专家共识（2024版）.
[2] Kwon CS, et al. Non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutation: a systematic literature review and meta-analysis of patient outcomes. Curr Med Res Opin, 2022, 38(8): 1341-1350.
[3] 中国临床肿瘤学会.CSCO非小细胞肺癌临床指南2024年版.
[4] IV期原发性肺癌中国治疗指南（2024版）
[5] 中华医学会肺癌临床诊疗指南（2024版）
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[8] Ou S, et al. WCLC 2021 [abstract MA 14.01]
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[14] Mengzhao Wang, et al. Cancer Discov OF1-OF14.
编辑：Coco
审校：Ari
排版：Yian
执行：Uni
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