导读
局部晚期胃肠间质瘤（GIST）的治疗面临诸多挑战，术前伊马替尼治疗已成为一种常用的新辅助手段。大多数专家倾向于在肿瘤对伊马替尼治疗反应最大时（连续两次相邻影像检查未显示肿瘤有显著变化）进行手术切除。然而，关于胃源性局部晚期GIST术前伊马替尼治疗的最佳持续时间仍存在争议。复旦大学附属中山医院普外科就该问题发表了一篇回顾性分析[1]，医脉通特此解读。
研究背景：GIST术前伊马替尼新辅助治疗最佳疗程需探索
GIST是最常见的消化道间叶组织肿瘤，年发病率约为每百万人10-15例。原发肿瘤几乎可以发生在消化道（GI）的任何部位，最常见于胃（60%-70%），其次是小肠（20%-30%）、结直肠（5%）、食管（1%）及其他消化道部分。GIST具有独特的分子特征，约85%-90%的病例由KIT或PDGFRA基因的持续激活突变驱动。
完全切除肿瘤并达到组织学阴性切缘（R0）是原发性GIST的主要治疗方法。然而，仍有大量患者处于局部晚期或需要复杂的手术，这可能导致术后并发症或死亡。术前使用伊马替尼治疗的优势在于可以减小肿瘤体积，提高R0切除率，增加器官保留率，减少切除范围，避免多脏器切除，并降低局部复发率。
目前尚无法确定在手术前使用伊马替尼达到最佳治疗反应的时间，尤其是针对胃源性GIST的探索。为此本研究评估了41例局部晚期胃源性GIST患者在术前使用伊马替尼的安全性、治疗效果及最佳疗程。
研究设计：术前伊马替尼治疗局部晚期胃GIST回顾性分析
本研究为回顾性队列研究，旨在评估术前伊马替尼在局部晚期胃GIST患者中的安全性、治疗有效性及最佳治疗时长。研究获得了伦理委员会的批准，纳入了2014年1月至2021年12月间接受术前伊马替尼治疗并进行手术切除的局部晚期胃GIST患者。纳入标准包括无法实现R0切除、大于10cm或需行多脏器联合切除的大型肿瘤、位于特殊解剖位置且易受术中损伤的肿瘤，以及高复发或并发症风险的患者。排除标准为复发或转移性疾病、信息缺失、非手术患者及合并其他恶性肿瘤者。
治疗效果的评估基于改良版实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），将患者的治疗反应分为疾病进展（PD）、疾病稳定（SD）、部分缓解（PR）和完全缓解（CR）。术后每位患者以400 mg/天的剂量接受伊马替尼辅助治疗，直至出现严重不良事件为止，并进行了定期随访（至2023年6月）。
研究结果：伊马替尼治疗安全有效，术前术后均获益
研究纳入了41例接受术前伊马替尼治疗的局部晚期胃源性GIST患者。患者中位年龄为61岁，治疗前平均肿瘤直径为12.71±5.34 cm，均为KIT外显子11突变。伊马替尼的剂量为每日400 mg，治疗中位时长为7.0个月（四分位间距，IQR：4.5–10个月），手术前的中位停药时间为13天（范围：7-16天）。
术前伊马替尼治疗疗效
➤ 41例患者中有21例（51.2%）达到了PR，20例（48.8%）表现为SD。患者平均肿瘤尺寸显著缩小，从12.71±5.34 cm缩小到8.26±4.00 cm（p<0.001）（图1）。
图1. (A) 局部晚期胃GIST在术前伊马替尼治疗前后的最大直径变化。(B) 术前伊马替尼治疗后肿瘤缩小的百分比瀑布图。根据RECIST 1.1标准评估，将SD定义为肿瘤大小增加<20%至减少<30%，PR定义为肿瘤大小减少≥30%。***p<0.001。
➤ 研究发现，术前伊马替尼治疗与肿瘤复发高度相关。未复发的患者术前伊马替尼治疗中位持续时间为6个月，而复发患者术前伊马替尼治疗的中位持续时间为19个月（p<0.001）（图2A）。ROC分析表明，伊马替尼治疗8个月是复发率和无复发生存（RFS）的最佳区分点（图2B）。
图2. (A) 发生肿瘤复发的患者术前伊马替尼治疗时间长于未复发的患者。(B) 术前伊马替尼治疗时间预测局部晚期胃GIST患者无复发生存期的ROC曲线。***p<0.001。
术前伊马替尼治疗时长亚组分析
根据ROC分析结果，研究将患者分为术前伊马替尼治疗时间≤8个月的短期治疗组，以及治疗时间>8个月的长期治疗组。
➤ 截至2023年6月，所有患者中位随访42个月，10例（24.4%）出现复发，5例（12.2%）患者因疾病死亡。3年和5年RFS分别为82.9%和75.6%，3年和5年总生存率（OS）分别为97.6%和90.2%（图3）。
图3. 41例局部晚期胃GIST的RFS (A) 和OS (B)曲线
➤ 在短期治疗组中，有2例复发，无死亡病例。在长期治疗组中，有8例复发，5例因疾病进展死亡。术前伊马替尼治疗时长对RFS和OS有显著影响，短期治疗组的RFS（Log rank, p=0.001）和OS（Log rank, p=0.009）均显著优于长期治疗组（图4）
图4. Kaplan–Meier分析术前和术后伊马替尼治疗与RFS (A)和OS (B)的关系。
➤ 大于10cm肿瘤的亚组分析显示，短期治疗组相较于长期治疗组显著改善了患者的RFS（Log rank, p=0.003）和OS（Log rank, p=0.017）（图5）。
图5. Kaplan–Meier分析术前伊马替尼治疗与大于10cm肿瘤亚组的RFS（A）和OS（B）的关系。
安全性
共有30例（73%）患者报告不同级别的不良事件（AE）。最常见的AE有水肿、皮疹、中性粒细胞减少、贫血等。大多数AE为1/2级，3级AE发生率为15%，未见4级AE，无因AE停药或死亡事件（表1）。
注释：不良反应根据美国国家癌症研究所《不良事件通用术语标准》（NCI-CTCAE V5.0）进行评估。
伊马替尼治疗后局部晚期GIST切除术
41例局部晚期胃GIST患者中，31例（75.6%）进行了局部胃切除术（LG），10例（24.4%）进行了次全胃切除术或全胃切除术（sTG/TG）。器官保留率为78.0%。术中未出现肿瘤出血或破裂。LG组的术中出血量低于sTG/TG组（p=0.043）。LG组术后并发症发生率较低（16.1%），而sTG/TG组较高（60%）。短期治疗组患者接受腹腔镜手术比例较高（44.4% vs. 7.1%, p=0.038）。
➤ 图6展示了一位73岁局部晚期胃GIST男性患者的腹部增强CT成像结果，该患者经过8个月的术前伊马替尼治疗后，肿瘤从19 cm缩小至14 cm，最终进行了局部胃切除术（LG）。
图6. 腹部增强CT影像。(A) 术前伊马替尼治疗前（最大肿瘤直径：19 cm）；(B) 8个月术前伊马替尼治疗后（最大肿瘤直径：14 cm）；(C) 局部胃切除术后3个月。
术后伊马替尼治疗
➤ 在41例接受术前伊马替尼治疗的患者中，5例（12.2%）患者未接受术后伊马替尼治疗，仅接受了术前伊马替尼治疗，36例（87.8%）患者在术后继续接受了伊马替尼治疗。术后伊马替尼治疗中位持续时间为35个月（IQR：26.8-48.3个月），剂量为每日400 mg。研究结果显示术后继续使用伊马替尼治疗的患者，RFS显著优于仅行术前伊马替尼治疗的患者（Log rank, p<0.001）（图7C），但两者之间OS无统计学差异（Log rank, p=0.150）（图7D）。
图7. Kaplan–Meier分析术前+术后伊马替尼治疗与仅行术前伊马替尼治疗之间的RFS (C)和OS (D)的关系。
研究启示：伊马替尼术前治疗最佳时长8月内，术后辅助不能少
局部晚期GIST的术前伊马替尼治疗总体上是安全有效的，可以显著缩小肿瘤大小。短期（≤8个月）治疗相较于长期（＞8个月）治疗有更好的预后，尤其是在肿瘤大于10cm的患者中。另外，术后辅助治疗继续使用伊马替尼对整体疗效有积极的影响。
然而，本研究的样本量有限，患者数目较少，且为单中心回顾性研究。此外，患者个体的肿瘤特征差异（如肿瘤大小、核分裂指数等）可能影响术前伊马替尼的使用时长。未来需多中心、大规模的前瞻性随机对照试验进一步验证本研究结果。
参考文献：
[1]Sun X, Lin X, Zhang Q, Li C, Shu P, Gao X, Shen K. Safety, effectiveness and the optimal duration of preoperative imatinib in locally advanced gastric gastrointestinal stromal tumors: A retrospective cohort study. Cancer Med. 2024 Sep;13(18):e70237. doi: 10.1002/cam4.70237. PMID: 39300931; PMCID: PMC11413410.
编辑：Lianna
审校：Mebius
排版：Yian
执行：Uni
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