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青少年时期的负面经历，如社交隔离（Social Isolation, SI）、欺凌和虐待，增加了成年后患精神疾病的风险。然而，这些因素引起的精神疾病的发病机制仍然不清楚。
基于此，2024年11月29日日本藤田医科大学医学部Akihiro Mouri研究团队在Molecular Psychiatry杂志发表了“Adolescent social isolation decreases colonic goblet cells and impairs spatial cognition through the reduction of cystine”揭示了青少年社交隔离导致结肠杯状细胞数量减少，并通过降低胱氨酸水平损害空间认知功能。
在青少年中，压力影响肠道-脑轴的肠道稳态。本研究探究青少年SI是否通过破坏结肠功能引起行为异常。暴露于SI的青少年小鼠表现出空间认知缺陷和海马（HIP）中的小胶质细胞激活。SI减少了产生粘液的杯状细胞的分化，伴随着肠道微生物群落组成的改变。使用雷贝拉唑治疗促进结肠中杯状细胞的分化，减轻了SI诱导的空间认知缺陷和小胶质细胞激活以及HIP中的半胱氨酸（同型半胱氨酸的下游代谢物）的减少。半胱氨酸治疗改善了SI诱导的空间认知缺陷，并增加了HIP中小胶质细胞C-C基序趋化因子配体7（CCL7）水平。通过拮抗剂抑制CC基序趋化因子受体2（CCR2）和3（CCR3）在HIP中的CCL7受体，可以防止SI诱导的空间认知缺陷。这些发现表明，青少年SI通过损害结肠杯状细胞降低了血清半胱氨酸水平，从而通过触发HIP中小胶质细胞激活导致空间认知缺陷。海马小胶质细胞中CCL7表达的增加可能通过激活CCR2和CCR3导致空间认知缺陷。
图一 社交隔离引起行为障碍和海马中小胶质细胞激活
作者使用SI小鼠模型来评估青少年压力是否会改变行为表型。SI后四周，进行了社交互动测试（SIT）、新奇性物体定位测试（NOLT）和强迫游泳测试（FST）。在SIT中，SI小鼠与不熟悉的C57BL/6J小鼠的社交互动时间显著减少。SI减少了小鼠在NOLT中接近新奇位置物体所需的时间，表明空间认知功能受损，并在FST中延长了不动时间，表现出现类似抑郁的行为。SI没有改变其他行为，如迷宫测试、Y迷宫测试、埋珠测试、悬崖回避测试（悬崖测试）、运动活动、高架十字迷宫测试或新奇物体识别测试等。这些结果表明，SI会引起行为异常，如社交性、空间认知和类似抑郁的行为受损。海马神经炎症和神经发生与SI诱导的行为异常有关。为了评估SI小鼠海马中小胶质细胞的激活情况，进行了Iba-1免疫染色。SI增加了海马齿状回（DG）中Iba1阳性细胞的数量，但在CA1和CA3区域没有增加。与GH小鼠相比，SI小鼠CA3和DG中Iba1阳性突起的长度延长，但在CA1中没有变化。SI没有增加前额叶皮质（PFC）中Iba1阳性细胞的数量，表明SI仅影响了海马小胶质细胞。且SI没有改变DG中的神经发生。综合这些结果，表明SI引起行为异常，并在HIP中激活了小胶质细胞。
图二 社交隔离减少了结肠中杯状细胞的数量
结肠功能容易受到青少年压力的影响，结肠粘膜层在肠道稳态中扮演着至关重要的角色。为了确定SI对结肠粘液层的影响，作者检测了与粘液相关的基因（Muc2、Muc3和Muc4）的表达水平，SI显著降低了Muc2和Muc4的表达。PAS染色显示SI小鼠中含粘液的细胞显著减少，这意味着粘液层的变薄与杯状细胞数量的减少有关。然而，SI并未影响肠道通透性、组织病理学或吸收性肠上皮细胞的数量。从肠道干细胞分化为杯状细胞的过程受到各种分化诱导因子的调节。SI显著降低了含有SAM指向结构域的ETS转录因子（Spdef）的水平，而不是其他分化诱导因子。使用BrdU标记分析杯状细胞增殖，发现SI小鼠中Muc2/BrdU双阳性细胞显著减少。这些结果表明，SI通过降低Spdef的表达损害了杯状细胞的分化。
图三 社交隔离改变了小鼠粪便中的肠道微生物群落组成
减少的粘液层可以影响肠道微生物群落的多样性。尽管社交隔离SI对小鼠体重没有影响，但通过Bray-Curtis和Jaccard差异度量对粪便样本中的肠道微生物群落组成的分析显示，GH（正常组）和SI小鼠之间在PCoA图上有明显聚类，表明存在差异。值得注意的是，A. muciniphila、B. acidfaciens和R. callidus这些以粘液为食的细菌明显减少。这些结果表明，SI通过减少结肠粘液层改变了肠道微生物群落的组成。作者确通过腹腔注射雷贝拉唑治疗（一种质子泵抑制剂，20 mg/kg）预防了SI诱导的空间认知缺陷，并与含粘液细胞的恢复相关。口服雷贝拉唑逆转了SI引起的杯状细胞减少和空间认知缺陷。虽然雷贝拉唑显著挽救了社交行为，但它并没有减少SI小鼠在FST中的不动时间。此外，雷贝拉唑减少了SI小鼠齿状回中Iba1阳性细胞的数量和突起长度。综合这些结果，表明雷贝拉唑对空间认知缺陷的有益效果可能与抑制SI小鼠海马中小胶质细胞的激活有关。
图四 半胱氨酸通过抑制海马小胶质细胞中CCL7表达，预防社交隔离诱导的空间认知缺陷
为了探究半胱氨酸在空间认知中的作用，作者研究了它对SI诱导的空间认知缺陷的影响。半胱氨酸处理（100 mg/kg，口服）恢复了SI诱导的空间认知缺陷至正常组水平，这与抑制SI在齿状回中小胶质细胞激活相关。为了阐明半胱氨酸有益效果的机制，从海马分离出小胶质细胞核，并进行了qPCR阵列分析。与Iba-1免疫染色一致，流式细胞术分析显示半胱氨酸处理显著降低了SI小鼠中Pu.1+NeuN-小胶质细胞核的增加水平。活化的海马小胶质细胞通过释放炎症细胞因子促进炎症反应。SI上调了36个基因和下调了21个基因，SI显著增加了CCL7的表达，这被半胱氨酸处理抑制。雷贝拉唑处理显著降低了SI小鼠中CCL7的表达。这些结果表明，半胱氨酸和雷贝拉唑处理可能通过小胶质细胞和CCL7的释放预防空间认知缺陷。为了评估CCL7的作用，使用特定拮抗剂对CCR2和CCR3受体进行药理学抑制，挽救了SI诱导的空间认知缺陷。作者在海马（HIP）消融小胶质细胞，以确定小胶质细胞衍生的CCL7的效果，去除小胶质细胞改善了空间认知缺陷。即使没有小胶质细胞，注射CCL7也会引起空间认知缺陷。这些结果表明，SI诱导的行为异常是由海马内CCL7水平增加介导的。
总结
研究提出，雷贝拉唑或半胱氨酸可能作为预防与精神病相关空间认知缺陷的潜在治疗策略。这些核心内容概括了青少年社交隔离如何通过影响结肠杯状细胞和肠道微生物群落，进而影响半胱氨酸水平和空间认知功能，并提出了可能的治疗途径。
文章来源
https://doi.org/10.1038/s41380-024-02826-9
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