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长期随访研究证实，BR诱导后R维持是一种可行策略
套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见的B细胞淋巴瘤，病程多变、具有侵袭性。近年来，基于疗效和安全性，苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）方案已成为MCL患者的主流方案之一，且为减少复发，在BR中加入新型药物也是一种新兴策略。为探寻诱导治疗阶段在BR方案基础上加入硼替佐米（BVR），以及维持治疗阶段在利妥昔单抗（R）基础上加入来那度胺（LR）对MCL患者无进展生存期（PFS）的影响，研究者开展了一项II期E1411研究[1]。该研究结果近期发表于BLOOD期刊，本文整理如下。
图1：研究截图
E1411研究结果公布，助力初治MCL联合方案的选择
E1411研究是一项开放标签、随机II期临床试验，于2012年~2016年间纳入373例既往未接受过治疗、ECOG评分为0~2的MCL患者（87%≥60岁），中位年龄为67岁（42岁~90岁），MIPI评分25%为低危、41%为中危、34%为高危。
表1：患者基线特征
研究包括诱导治疗阶段（BR或BVR）和维持治疗阶段（R或LR），随机将患者分为四组，A组（BR-R组）为BR诱导+R维持；B组（BVR-R组）为BVR诱导+R维持；C组（BR-LR组）为BR诱导+LR维持；D组（BVR-LR组）为BVR诱导+LR维持（图2）。患者第1天和第2天接受苯达莫司汀静脉注射90mg/m2，第1天接受利妥昔单抗静脉注射375mg/m2，每28天为一周期，共6个周期。此外，患者接受硼替佐米静脉注射或皮下注射，最初计划在第1、4、8和11天以1.3mg/m2的剂量给药，但在2013年12月修改为在每个诱导周期的第1天和第8天以1.6mg/m2的剂量给药，以减少患者所需的就诊次数。研究主要终点为评估不同治疗组的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、完全缓解（CR）率和安全性。
图2：治疗方案
图3：研究CONSORT图
疗效结果
BR组和BVR组最佳ORR均为88%，CR率为59% vs 65%、5年PFS率为56.6% vs 56.2%、2年PFS率为74.8% vs 79.7%（HR 0.83，95% CI，0.60-1.15）（图4）。中位随访时间为7.5年，BR组和BVR组中位PFS为5.5年（4.5-6.6）vs 6.4年（4.8-7.7），差异无统计学意义（HR，0.90；90% CI，0.70-1.16）。不同治疗组的分层变量分布无差异，分层HR（使用校正MIPI评分和其他随机化分层因素）为0.90；单侧分层对数秩检验p值=0.251，无论是否使用硼替佐米均会使90%以上的患者外周血MRD水平低于1x10-4，表明添加硼替佐米无显著获益。
R组和LR组中位PFS为5.9年vs 7.2年（HR 0.84，90% CI 0.62-1.15）， 2年PFS率估计值为77.8% vs 85.8%，分层对数秩检验的单侧p值为0.178，表明加用来那度胺后，PFS无统计学显著获益。同样，在≥60岁患者和MIPI队列内进行分析时也无明显差异（图5）。
此外，研究者对四个治疗组进行了单独分析（图4），R组和LR组的有效人群分别为136和140例。BR-R组2年PFS率为77.7%（65.7-85.9）、BVR-R组为78.0%（65.7-86.4）、BR-LR组为80.1%（68.2-88.0）、BVR-LR为91.2%（81.4-95.9）。同时，四组中位PFS分别为5.5年（4.8-6.0），6.9年（4.0，NR），7.3年（3.9，NR）和6.9（5.5-8.0）年。
图4：患者生存结局
在生物标志物分析方面，138例患者的Ki-67、TP53和SOX11可评估，其中18%的患者观察到Ki-67≥30%，11%的患者观察到TP53免疫组化≥50%，均与较差的PFS和OS结局相关（图5）。
图5：不同亚组PFS结局
安全性结局
安全性方面，与BR组相比，BVR组患者3-4级中性粒细胞减少症发生率更高，但发热性中性粒细胞减少症和3级感觉运动神经病变无差异。诱导治疗过程中发生了3起5级不良事件，与R相比，接受LR治疗的患者中性粒细胞减少症、皮疹、疲劳发生率增加。
表2：治疗相关不良事件（部分）
小结
该II期研究探索了诱导治疗阶段在BR方案基础上加入硼替佐米，以及维持治疗阶段在利妥昔单抗基础上加入来那度胺对老年初治MCL患者的影响，综合疗效和安全性结局可知：
1、以BR为基础的诱导方案和以利妥昔单抗为基础的维持方案治疗MCL患者，ORR达88%，MRD阴性率为91%，中位PFS为6.9年。 超过5年的中位PFS结果可证明，BR诱导后进行R维持治疗可改善老年初治MCL患者的治疗结局，是一种有效的治疗策略。
2、无论是诱导治疗时加入硼替佐米、还是维持治疗时加入来那度胺，或两者结合，均无法改善老年MCL患者的PFS，针对MCL的联合方案仍有待进一步探索。
参考文献：
[1].Mitchell R. Smith，Opeyemi A. Jegede， Peter Martin， Brian G. Till， Samir S. Parekh， David T. Yang， Eric D. Hsi， Thomas Witzig， Sandeep Dave， David Scott， Curtis Hanson， Lale Kostakoglu Shields， Nizar Abdel-Samad， Carla Casulo， Nancy L. Bartlett， Paolo F. Caimi， Tareq Al Baghdadi， Kristie A. Blum， Mark D. Romer， David J. Inwards， Rachel E. Lerner， Lynne I. Wagner， Richard F. Little， Jonathan W. Friedberg， John P. Leonard， Brad S. Kahl；Randomized study of induction with bendamustine-rituximab ± bortezomib and maintenance with rituximab ± lenalidomide for MCL. Blood 2024；144 （10）: 1083–1092. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2024023962
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审批编号：CN-148076 有效期至：2025-02-22
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