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2024年12月13日，加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学Annie Vogel Ciernia团队在Brain, Behavior, and Immunity发表“Early-Life gut inflammation drives sex-dependent shifts in the microbiomeendocrine-brain axis”，揭示了早期生活中的肠道炎症会驱动性别依赖的微生物组-内分泌-脑轴的变化。
尽管近年来对肠道微生物群与成人大脑之间联系的理解取得了进展，但关于肠道炎症如何影响大脑发育仍不清晰。作者假设早期生活中的肠道炎症会通过微生物群与大脑的通信失调对神经发育产生负面影响。因此，开发了一种新的儿童化学模型来模拟炎症性肠病（IBD），这是一种影响全球数百万人的不治之症。IBD的特点是慢性肠道炎症，并伴有焦虑、抑郁和认知障碍等共病症状。25%的IBD患者在儿童时期被诊断出来，而慢性炎症在这一关键发育时期的影响尚不清楚。本研究评估了由DSS（硫酸葡聚糖）诱导的早期生活中肠道炎症对微生物群、内分泌和行为结果的影响，重点关注性别特异性影响。DSS处理的小鼠表现出增加的肠道炎症、改变的微生物群组成和微生物群介导的循环代谢物的变化。早期生活中的肠道炎症导致肠道微生物群组成的变化，影响短链脂肪酸（SCFA）产生者和葡萄糖醛酸酶（GUS）活性，与改变的SCFA和雄激素水平相关。这些发现强调了对炎症诱导的内分泌信号变化的发育敏感性，并强调了与青少年IBD相关的长期生理和微生物群变化。
图一 幼鼠DSS处理模拟早期生活中的肠道炎症
为了建立一个模拟青少年IBD患者常见的肠道炎症缓解和复发周期的青少年发病IBD模型，作者在小鼠早期产后发育期间反复通过饮用水给予DSS，从产后第21天（P21）开始。结肠长度是炎症状态的指标，有效的DSS处理会诱导结肠缩短。在最后一次处理后三天，DSS在两性中都减少了结肠长度。无论是雌性还是雄性小鼠，经DSS处理的结肠长度都显著短于未处理的小鼠，表明在作者的模型中成功诱导了肠道炎症。此外，在整个处理期间记录了体重，雌性小鼠对DSS的反应表现出轻微的下降，只有第二轮产生了与对照相比显著的减少。相反，经DSS处理的雄性小鼠在整个三个处理期间表现出更剧烈的体重下降。作者使用苏木精和伊红染色检查结肠组织的组织学结构，经过慢性DSS处理后，肠道上皮层受到干扰，显示出增加的隐窝长度（隐窝脓肿）、粘液产生杯状细胞的消耗、炎症细胞浸润的增加以及通常光滑上皮的皱褶。此外，针对肠道粘液层的UEA-1凝集素染色揭示，经DSS处理的幼鼠在粘液结构上失去了正常的条纹双层组织。DSS处理导致微生物群α多样性显著丧失，在DSS处理的动物中显著少于对照组。这些结果表明，DSS结肠炎模型在青少年IBD中引起了明显的生理和微生物学变化。
图二 早期生活中的DSS影响雄性小鼠的自我梳理行为
在早期肠道炎症模型中，包括那些针对IBD（炎症性肠病）的模型会影响小鼠行为的改变。为了全面分析作者儿童IBD模型中的行为表型，在DSS处理后17天开始进行一系列行为测试，以评估动物行为（高架十字迷宫、明暗箱、旷场测试）、记忆（空间物体位置）、社交性和社交记忆（三箱社交任务）、重复行为（自我梳理）以及抑郁样行为（强迫游泳测试）。只发现DSS处理的雄性小鼠自我梳理行为减少。在任何任务中，治疗或与治疗的交互作用对运动距离或总探索时间没有明显效应。这表明，在早期生活中，大多数被评估的行为不受先前反复的产后肠道炎症的影响，可能由于大多数神经元回路在P21开始治疗之前正常发育。
图三 早期生活中DSS引起的长期小胶质细胞形态和结构变化
短链脂肪酸（SCFAs）已被证明可以改变小胶质的形态和功能。因此，作者评估了几个脑区中小胶质细胞激活状态的变化。识别了四种不同形态的小胶质细胞群，包括呈现阿米巴样、分支状、杆状和肥大特征的小胶质细胞，DSS处理的雌性小鼠中分支状小胶质细胞显著减少。在雄性小鼠中，DSS处理的雄性小鼠中肥大小胶质细胞显著增加。作者进一步评估了DSS和VEH处理小鼠脑组织中细胞因子基因和几个免疫受体的表达，发现两性之间没有显著差异，表明早期生活中DSS处理对小胶质细胞的影响不仅仅是由神经炎症驱动的。与VEH相比，DSS处理的雄性和雌性小鼠的平均取向弥散指数值都有显著增加。此外，在丘脑中也发现了显著的治疗主要效应。DSS处理的雌性小鼠的平均取向弥散指数值有显著增加。
图四 早期生活中的肠道炎症，特别是在青春期，会减少精囊的重量
为了检验一次DSS处理的发育时机是否足以引起雄性生殖器官发育的损害，作者在断奶期（1xDSS Weaning）或青春期（1xDSS Adolescence）对雄性小鼠进行了为期5天的DSS处理，并在P71收集了精囊。发现在两组中，DSS处理后体重显著下降。青春期的DSS处理显著降低了精囊重量，突出了这个发育时期对炎症对内分泌功能影响的特别敏感性。相反，在断奶期的DSS处理并没有改变P71时精囊的重量。此外，不同处理之间的睾丸重量没有差异。
综上所述，该研究揭示了早期生活中肠道炎症对生物体的长期影响，特别是在青春期期间。发现肠道炎症对雄性和雌性的影响不同，特别是在影响内分泌功能和生殖器官发育方面。研究了肠道炎症如何影响微生物组的组成，进而影响内分泌系统和大脑功能。早期生活中的肠道炎症可以引起性别特定的微生物组、内分泌和大脑功能的变化，这些变化可能对成年后的健康和行为有长期影响。
文章来源
https://doi.org/10.1016/j.bbi.2024.12.003
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