不同观点争锋，你怎么看？
根据《中国肥胖地图2023》，我国成年人中有超过1/3（34.8%）人口超重，14.1%的人口已达到肥胖标准，即体质量指数（BMI）≥28kg/m2[1]。新型减重药物，特别是新一代肠促胰素类减重药的问世为肥胖症患者的体重管理带来新的希望。然而，基于肥胖症慢性、反复性的特点，长期体重管理尤为重要，这些新药物用于体重管理的长期安全性和获益仍没有得到充分的讨论[2]。那么，针对“减重药物持续长期应用，利大于弊？还是弊大于利？”这个议题，您怎么看？
有观点认为肥胖必须长期管理，减重药物未来可期！
肥胖是全球性的公共卫生问题，预计到2030年，全球肥胖人群将激增至10亿，而中国目前超重和肥胖人群已占总人口的一半，未来可能增至65%，因此，肥胖管理对于提升我国居民健康水平、降低疾病负担具有重要意义。
LOOK AHEAD研究表明，长期维持体重控制可显著降低2型糖尿病患者的心血管事件风险，且体重减低后维持减重程度75%以上给患者带来的获益最为显著，这一研究结果也凸显了长期体重管理的意义。
目前的观点认为，机体的能量摄入大于机体的能量消耗，从而导致多余的能量以脂肪形式贮存是肥胖的根本原因，基因、生活方式和环境因素在肥胖发展中共同发挥着关键作用。而在食物充足的现代社会中，人类进化过程中形成的促进能量储存的基因，反而导致了肥胖的流行。因此，减肥的关键在于减少脂肪，尤其是减少不应该储存的内脏脂肪。
图1
肥胖不是简单的生活方式问题，而是一种慢性复发性疾病，尽管生活方式干预需贯穿肥胖治疗始终，但单纯的生活方式干预难以实现长期的体重管理，往往效果欠佳或出现反弹（上升程度超过3%～5%的基线体重为体重反弹的切点）[1]。而反弹不仅会带来肥胖相关并发症（例如肝纤维化）的加重，也会损害患者的减重信心。结合肥胖的病理生理学变化，目前无论是生活方式干预、减重手术还是药物治疗，最终都需要面临反弹的难题。因此，肥胖患者需要的是长期、规范、综合性的体重管理策略。
既往研究已经证实了长期减重药物的使用可以带来持续获益。大部分减肥药（除脂肪酶抑制剂外）的作用机制都是中枢食欲抑制，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）及其类似物是其中代表药物，目前我国已获批体重管理适应证的GLP-1RA主要有短效的贝那鲁肽（2023年在我国获批，每日多次给药），日制剂利拉鲁肽（2023年在我国获批）和周制剂司美格鲁肽（2024年在我国获批）。此外，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/GLP-1R双靶点药物替尔泊肽也已在我国获批减重适应证。
以司美格鲁肽为例，SELECT研究[3]中，司美格鲁肽2.4mg每周1次治疗在整个治疗期间能够维持减重效果，发生心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中复合结局的风险较安慰剂对照组下降20%，发生慢性肾病或肾因性死亡的风险较安慰剂对照组下降22%，同时基线糖耐量正常的受试者发生糖尿病前期的风险下降67%，有更高比例的糖尿病前期患者转为血糖正常，并伴有血压、血脂的持续获益。
此外，从长期用药的经济性和安全性来看，使用减重药物在减少心脑血管并发症、肾脏疾病和肿瘤风险方面的费用是划算的。尽管可能会有一些不良反应，如胃肠道反应和胆结石等，但当药物的好处远大于风险时，应考虑长期坚持使用。
也有观点认为：肥胖需要综合管理，药物治疗不是唯一“解”
随着GLP-1RA减肥适应证的获批，药物减肥已经成为全社会关注的热门话题，正因如此，学界应该对减重药物的使用采取更加审慎的态度。现阶段，对于减重药物的长期使用仍缺乏足够的临床证据积累，尤其3~4年长时间的疗效和安全性仍有待摸索，而肥胖症的管理已经从以BMI为中心转变为以患者为中心的多角度管理，更加关注患者的身心健康和并发症干预。在肥胖综合化、个体化管理的当下，减重药物长期应用不是唯一解，也不是最优解。
最新发布的《肥胖患者长期体重管理的药物临床应用指南（2024版）》[1]也强调了维持治疗方案的个体化，对于治疗过程中的体重反弹，尽管维持当前药物和生活方式不变仍是首选，但减少减重药物剂量或间断性用药、结合生活方式干预以及停用减重药物、仅靠生活方式干预也是指南所推荐的备选方案。
此外，减重药物长期应用的安全性问题仍是阻碍其推广和应用的重要难题。回顾减重药物的研发和探索历程，减重药物的研发历程充满曲折，许多药物因安全性问题被淘汰，例如羊甲状腺提取物增加心律失常和心脏骤停的风险，2,4-二硝基酚引起粒细胞缺乏症和致命的过高热，拟交感神经药物安非拉明具有成瘾性等。基于过去的经验，新兴的GLP-1RA类药物也需要在更长时间内观察其利与弊。
图2
另一方面，肥胖症的药物治疗费用高昂，对个人和社会都是沉重的负担。因此，尽管虽然药物治疗可以帮助肥胖患者减轻体重，但其长期安全性、反弹效应和费用问题都意味着，药物不能成为解决肥胖问题的唯一手段。未来或将推动肥胖症精准医学以及免疫疗法等新兴治疗方法的进步，为肥胖症治疗提供更多可能性。
参考文献：
[1]Chen K, Shen Z, Gu W, et al. Prevalence of obesity and associated complications in China: A cross-sectional, real-world study in 15.8 million adults. Diabetes Obes Metab. 2023;25(11):3390-3399.
[2]中华医学会内分泌学分会. 肥胖患者的长期体重管理及药物临床应用指南(2024版)[J]. 中华内分泌代谢杂志,2024,40:(07)：545-564. DOI:10.3760/cma.j.cn311282-20240412-00149
[3]Lincoff AM , Brown-Frandsen K , Colhoun HM ,et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes[J]. N Engl J Med, 2023，389(24)：2221-2232.
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