随着对糖尿病发病机制逐渐深入的认识，我们知道糖尿病的发生、发展涉及全身多个系统的功能紊乱，但发病根源仍是体内胰岛素的相对不足。因此，不管糖尿病领域各种药物如何发展，胰岛素在糖尿病的治疗过程中仍然是非常重要且不可或缺的。
01
胰岛素发展已进入第三阶段
胰岛素1921年被发现并应用于临床后，1型糖尿病不再是不治之症，也给很多2型糖尿病患者的治疗带来了一种新选择。
一个世纪以来，胰岛素相关疗法的研发已经完成了两次飞跃：第一次是从原来的动物（猪或牛）胰岛素发展为由生物技术生产的与人胰岛素结构完全一样的人胰岛素制剂。第二次是在人胰岛素分子结构基础上进行优化得到胰岛素类似物，包括比人胰岛素起效更快的速效胰岛素，以及作用时间更久、可以每日注射的长效基础胰岛素。但即便对于每天注射一次的基础胰岛素，仍然有很多患者因为注射负担而不能按时注射、不能坚持，直接影响到胰岛素注射的疗效。
目前，胰岛素的发展正进入第三阶段，在长效胰岛素类似物的基础上进一步改进作用机制，进一步减轻糖尿病患者的胰岛素注射负担，从而有了胰岛素周制剂。也可以说，胰岛素周制剂的发展源于糖尿病患者的治疗需要。
02
胰岛素周制剂实现每周注射一次
胰岛素周制剂作为基础胰岛素的发展方向，目的是通过更长、更稳定的持续作用时间，减少糖尿病患者注射胰岛素的次数，从每日注射减少到每周注射一次。那么，它是如何实现的呢？
首先，周制剂采用了目前非常成熟且安全的脂肪酸酰化技术，通过在人胰岛素氨基酸肽链的分子结构上添加一条20碳的脂肪酸侧链，注射后可很快与人体的天然药物运输载体血清白蛋白形成一种动态可逆的结合状态，在被注射至皮下组织后如泥牛入海般进入血液循环中，与白蛋白结合形成“储库”，分布于全身。结合在白蛋白上的胰岛素分子又可在血液循环中少量解离，变成游离状态的依柯胰岛素。当游离的周制剂接近分布于细胞表面的胰岛素受体时，即可发挥与人胰岛素分子同样的功能，启动胰岛素分子带来的葡萄糖转运代谢作用。
为了可以使这个过程更加丝滑，周制剂还在人的胰岛素肽链骨架替换了3个氨基酸位点，避免脂肪酸侧链产生错误连接，并调节分子的稳定性，增强了其亲水性和稳定性，降低了与胰岛素受体的亲和力，从而延长了由胰岛素受体介导的胰岛素清除过程，因此实现了一周一次注射。
首次使用周制剂的患者可能会有点担心，把一周所需要的胰岛素剂量全部一次性注射，这么大的剂量安全吗？在超过3700名2型糖尿病患者的三期临床试验中已经证明，使用该胰岛素治疗的患者血糖控制及低血糖风险与基础胰岛素日制剂是相似的，甚至血糖管理的安全达标率更高。这可能是因为使用同样有效且安全的周制剂后，减少了每日注射的负担，这些糖尿病患者的治疗依从性和满意度更高，从而带来了更好的血糖管理效果。
03
胰岛素周制剂或可改善治疗的达标率
如果问医生，最强的降糖药物是什么？答案必然是胰岛素。可是在真实世界的治疗过程中评估不同降糖药物治疗后糖尿病患者的血糖控制情况，结果却出人意料：使用胰岛素治疗方案的患者血糖控制达标率反而最低。导致这种结果的原因可能有以下几方面：
首先，因为目前的胰岛素均需要每日一次或多次注射治疗，甚至注射的时间均有一定的限制，还需要根据注射后的血糖波动情况不断调整注射剂量，导致患者难以按要求执行方案。如果仅按照一个固定的剂量使用胰岛素，不监测血糖、不调整剂量，很难实现血糖的有效控制。
其次，因为胰岛素治疗相对复杂，患者难以接受，往往需要等到血糖水平远远高于正常，已经到了其他降糖药物均难以控制的情况下，才能接受使用胰岛素。这导致使用胰岛素治疗的患者病情更加严重和复杂或伴有其他严重疾病。在这类病情更重的患者中才使用胰岛素方案，也导致管理血糖难度增加。
最后，是使用胰岛素过程中，医生和患者均担心低血糖风险，使用的治疗剂量相对保守，导致血糖控制得不够理想。
但随着胰岛素制剂的不断优化发展，监测血糖的技术也更加多元化，并且有了每周注射一次的胰岛素周制剂，减少了患者的注射负担，患者可以在更适宜的早期阶段及时使用胰岛素治疗，更加安全有效地实现血糖的控制达标，从而避免长期高血糖对身体多脏器的危害，可以获得远期的健康生活状态。
04
智能胰岛素有望替代传统治疗
口服胰岛素的研发 口服胰岛素需要克服胃肠道消化酶的降解作用，穿过消化道多重屏障时的低生物利用度和吸收变异性高的重重障碍。尽管科研人员采用了一些创新技术，如肠内微针注射、肠内胶囊及微粒缓释等方法，目前正在研发的口服胰岛素仍未能实现与注射剂型接近的疗效及稳定性，还需要继续改进。
智能胰岛素 智能胰岛素的研发有不同方向。如结合了胰岛素和胰高糖素（纠正低血糖）的双重输注系统以及监测血糖系统的自动输注胰岛素，可以为1型糖尿病患者提供更安全的治疗方案。而优化胰岛素分子结构的同时，将胰岛素分子结合于各种对血液中葡萄糖水平敏感的聚合物也是智能胰岛素重要的研发方向。采用这种技术后，当体内血糖水平升高时，存储在血液循环中的胰岛素才发挥降糖作用。这种智能胰岛素将有效降低胰岛素治疗的低血糖风险，改善整体血糖控制水平。
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作者 || 中华预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会常务委员 中山大学附属第三医院内分泌代谢科主任医师 许雯
编辑 || 颜红波
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