*仅供医学专业人士阅读参考
真实世界研究揭示HER2阳性胃癌各线治疗现状
胃癌是全球第五大常见癌症，东亚地区胃癌的发病率和死亡率居世界之首，疾病负担尤为沉重。胃癌的病因复杂，涉及遗传、环境等多重因素，其早期症状不明显，多数患者在诊断时已处于局部晚期或转移性阶段。对于HER2阳性局部晚期胃癌（aGC）或胃食管连接部腺癌（GEJC）的各线治疗，除了一线治疗外，二线及后线的治疗选择仍然有限，具体的治疗方案往往因国家和地区的医疗资源、治疗指南以及患者个体差异而有所不同。
在真实世界中，了解胃癌当前的治疗模式及其临床结果，有助于指导临床医生在制定治疗决策时，综合考虑药物选择、患者的耐受性、治疗反应以及疾病的分期等因素，从而优化治疗效果并改善患者的生存质量。
2024年12月6日~8日在新加坡开展的ESMO ASIA大会上，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授作为中国leading PI参与的一项真实世界的GASTA研究，全面剖析了东亚地区HER2+晚期胃癌的真实治疗模式。
研究设计
本研究[1]是一项在东亚地区开展的多中心、回顾性研究，总共纳入356例HER2+（IHC 3+或IHC2+/ FISH+）晚期胃癌患者（在二线治疗之前经病理学确认为HER2阳性），其中韩国119例、中国137例、中国台湾75例和中国香港25例。研究设计如图1所示。
图1 研究设计
研究结果
患者特征——在东亚地区，中国患者初诊是晚期的比例更低，可能预示胃癌早诊水平的提升
患者基线及临床特征
中国胃癌患者的平均年龄为60.0岁，初诊时较为年轻。从新发和转移情况来看，中国胃癌患者的新发是晚期胃癌的比例低于韩国（中国72.3%＜韩国 81.5%）。转移部位分析显示，肝脏转移和淋巴结转移在中国胃癌患者中较为常见。生存随访数据显示，中国失访比例51.1%，远高于韩国。
表1 人口和临床特征
治疗策略——东亚不同地区HER2+晚期胃癌治疗模式存在明显差异，中国患者具有更丰富的抗HER2药物选择
不同治疗线的HER2靶向策略选择与应用
东亚地区胃癌各线治疗中，一线治疗方案仍以化疗联合HER2靶向治疗为主（69.7％）。在二线中，化疗联合HER2靶向（23.9％）或VEGF靶向治疗（20.2％）是常见选择，同时单一化疗也开始应用。三线治疗则转向单一化疗（23.5％）和HER2 ADC类药物（11.7％）。进入四线后，治疗更加偏向于个体化，主要采用单药、双药化疗、以及ICl单药治疗。
表2 各线治疗策略选择
相比于韩国，中国包括中国香港和中国台湾一线（1st LOT）接受抗HER2治疗的比例更低：韩国 90.8%＞中国69.3%＞中国香港64.0%＞中国台湾48.0%），而二线（2nd LOT）及以后患者接受抗HER2治疗的比例明显更高。
图2 各区域HER2靶向治疗在各线的比例
各治疗线中HER2靶向治疗与非靶向治疗的选择趋势
在胃癌一线治疗中，东亚各地区选择HER2靶向治疗（包括HER2靶向单抗、HER2靶向ADC和HER2靶向TKI）的比例均高于非HER2靶向治疗。
在胃癌二线及以后治疗中，中国选择HER2靶向治疗的比例仍高于非HER2靶向治疗。中国患者中，HER2 ADC药物已经进入二线治疗，使用比例为21.1%。并且中国的HER2靶向药物类型更为丰富。而韩国以及中国香港和中国台湾选择非HER2靶向治疗的比例显著高于HER2靶向治疗，并从三线开始引入HER2 ADC药物进行治疗。
图3 各区域不同线数HER2靶向治疗使用比例
治疗结局——研究显示了持续抗HER2在胃癌的治疗价值
治疗失败时间（rwTTF）
表3数据记录了HER2阳性胃癌患者在不同线数中的rwTTF。在一线治疗中，HER2靶向治疗的中位rwTTF为7.4个月，显著高于非HER2靶向治疗组的3.2个月（HR=0.5，P<0.0001）。二线治疗中，HER2靶向治疗的中位rwTTF为4.1个月，高于非HER2靶向治疗组的3.3个月（HR=0.7，P=0.0037）。三线治疗时，HER2靶向治疗组的rwTTF为2.8个月，略高于非HER2靶向治疗组的2.1个月（HR=0.7，P=0.0354）。然而，四线治疗中，HER2靶向治疗组的rwTTF为1.7个月，几乎与非HER2靶向治疗组的2.0个月相当（HR=1.0，P=0.8698）。总体来看，HER2靶向治疗在一线至三线中表现出较好的效果，但在四线治疗中未见明显优势。
表3 各线使用不同治疗方案rwTTF
真实世界总生存期（rwOS）
在本研究中，所有患者均接受过≧2 LOTs。东亚的中位 rwOS 1 st LOT为29.5个月[95% CI：26.1，33.7]。每个国家/地区的活动数量不同。在中国，由于“失访”比例高，未达到中位rwOS（NR）（表1）
图4 按国家/地区划分的 rwOS（中位rwOS [95% CI]）
在东亚地区，选择曲妥珠单抗在多线使用与仅单一线使用的患者之间，中位rwOS没有显著统计学差异（分别为30.3个月vs.27.2个月，HR[95%CI]=1.0[0.7，1.5]，P=0.9590）
图5 曲妥珠单抗多线治疗与仅在单一线治疗使用的rwOS
此外，选择超过2种HER2靶向治疗的患者较选择单一HER2靶向治疗的患者的中位rwOS更长（分别为43.3个月vs.29.0个月，HR[95%CI]=0.6[0.4，0.9]，P=0.0090*）
图6 使用两种以上与使用单一HER2靶向治疗在治疗线中rwOS
研究结论
在后续治疗线中，观察到在针对HER2阳性晚期胃癌/胃食管交界癌治疗方案的选择时并未形成统一的治疗标准。
尽管统计比较未进行预先规划或调整，但研究提示，在多个治疗线中选择曲妥珠单抗治疗可能不会延长生存期，而选择多种类型的HER2靶向治疗可能有助于生存获益。
不同机制作用的HER2靶向抑制剂的可用性以及它们在后续治疗线中的可及性，似乎是改善临床结局的关键。
专家点评
GASTA研究就像一个窗口，给我们展示了东亚各地区对于HER2阳性aGC及GEJC的真实世界治疗模式及其临床结局，对中国胃癌患者的治疗选择具有重要的启示。
1. 目前胃癌的临床诊疗的标准化仍有待提升
基于ToGA研究结果，曲妥珠单抗联合化疗成为HER2阳性晚期胃癌一线标准治疗方案的10多年来，仍有较大部分患者在一线没有接受抗HER2靶向治疗。从数据来看，中国包括香港和台湾地区的患者能够接受抗HER2的比例远低于韩国，这反应了我们的临床工作者在提升胃癌HER2检测意识以及临床规范化治疗方面还需要做很多工作。且相比于韩国，中国胃癌患者失访比例更高（51.1%）。中国地域辽阔，特别在偏远地区医疗资源匮乏的情况下，如何优化资源配置、提升患者的疾病认知，也是当下亟需解决的问题。
2. 不同机制的HER2靶向药物的使用给患者带来生存获益同时又面临耐药的挑战
随着精准医学和分子靶向治疗的广泛应用，HER2靶向药物已逐渐成为中国晚期胃癌治疗的标准选择。GASTA研究显示，选择超过2种以上HER2靶向治疗的患者较选择单一HER2靶向治疗的患者的中位rwOS更长；但随着治疗线数的增加，HER2靶向治疗的疗效逐渐减弱，尤其在四线治疗时，HER2靶向治疗未能显示出显著的生存获益（P=0.8698）。并且曲妥珠单抗的多线治疗也没有明显的改善患者的生存。这表明HER2阳性的胃癌细胞在经过多次治疗后可能发生时空异质性的改变。这种异质性变化不仅表现为肿瘤分子层面的改变，还包括肿瘤微环境的适应性演化。肿瘤细胞通过基因突变、表观遗传学修饰及信号通路重编程等机制，逐渐增强对单一靶向治疗的耐药性，导致治疗效果逐渐减弱，最终导致治疗失效。因此，针对晚期胃癌的治疗方案必须更加多元化和个性化。
近年来，HER2 ADC的研发不仅显著提高了晚期胃癌患者的疗效，还有效应对了靶向耐药性问题，为HER2阳性晚期胃癌的后线治疗开辟了新的前景。其中T-DXd和RC48均已在国内获批并进入CSCO胃癌指南推荐。ADC在一线的联合模式探索也初步看到了成果。未来，随着研究的深入和技术的不断进步，HER2阳性晚期胃癌的治疗策略正朝着更加精准方向发展，以期为患者带来了更大的生存获益。
专家简介
徐瑞华教授
中国医学科学院学部委员，医学博士，中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任，教授，博士生导师。
中国临床肿瘤学会理事长，中国抗癌协会副理事长，中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员，中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员，中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员，《Cancer Communications》主编，研究生教材《肿瘤学》主编，本科生教材《临床肿瘤学》主编。
以通讯或第一作者在国际顶级期刊JAMA、Nature Medicine、Nature Materials、Cancer Cell、Lancet Oncology等发表SCI论文200余篇，入选科睿唯安（Clarivate Analytics）全球高被引科学家，连续入选中国高被引学者榜单。以第一完成人获国家科技进步二等奖2项、全国创新争先奖1项、省部级一等奖6项、何梁何利基金科学与技术进步奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢临床医学奖及CSCO年度成就奖。入选国家百千万人才工程、全国先进工作者、国务院特殊津贴专家、南粤百杰人才培养工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家等人才项目。
精彩资讯等你来
参考文献：
[1] Do-Youn Oh, et al. Real-world treatment patterns in patients with HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (HER2+ aGC/GEJC) in East Asia (HER2+ GASTA).2024 ESMO Asia.
审批号：CN-20241219-00015 有效期：2026-12-19
* 本材料仅供医疗卫生专业人士参考
热门跟贴