Immunity综述丨肥大细胞可作为联系神经-免疫的“信号转换器”|信号转换器|免疫|受体|抗原|神经元|肥大细胞

撰文 | Qi

肥大细胞存在于包括两栖动物、爬行动物和哺乳动物在内的许多物种中，是位于屏障组织的发挥免疫防御寄生虫和毒素等的效应细胞，与其他免疫细胞类型相比，肥大细胞具有明显不同的转录组和蛋白质组特征。截至目前，想彻底理解肥大细胞的功能仍是一项重大挑战，因为在免疫学或行为学研究中常使用的工具缺乏特异性，比如Kit缺陷小鼠，其Kit基因在肥大细胞以外的多种细胞类型中表达，如通常用于抑制肥大细胞的药物酮替芬也可影响其他细胞类型。

最近的研究表明肥大细胞在接受来自2型免疫、组织损伤、应激和炎症的刺激后，能将这些信号转化为适当的、器官特异性的保护性反射以限制病理后果。尽管肥大细胞和神经系统间存在密切联系众所周知，但如何作用及作用范围等详细内容仍缺乏全面了解。

近日，来自德国癌症研究中心的Hans-Reimer Rodewald等在Immunity杂志上发表了一篇题为Beyond classical immunity: Mast cells as signal converters between tissues and neurons的综述，他们在此讨论了肥大细胞在由组织损伤或炎症引起的瘙痒、腹泻、呕吐、打喷嚏等反应中的作用，强调了肥大细胞参与神经-免疫通讯，可作为将IgE和其他刺激信号转化为神经系统反应的“转换器”。

一、免疫感知与抗原躲避行为

就像只要闻到香菇的气味，对它过敏的人就会感到不适，因而避免食用该食物，研究表明卵清蛋白（OVA）免疫小鼠也会对含有卵清蛋白的溶液会产生厌恶，即使加了甜味剂也是如此，但这种排斥感在肥大细胞缺陷的小鼠中消失，提示肥大细胞能将免疫感知与抗原回避行为相联系（bioart：）。当再次遇到抗原时，肥大细胞可作为重要的传感器细胞，通过与FcεRI结合的IgE检测OVA，将抗原信号转化为宿主保护性回避行为。遗传或药理学阻断组胺、血清素、P物质（神经肽）和肥大细胞蛋白酶（Cpa3、Mcpt5和Mcpt6）并不影响抗原回避，而通过药物抑制白三烯合成或阻断白三烯C4受体，半胱氨酸白三烯受体2 （CysLT2R）则会干扰抗原回避，强调白三烯及其受体在此过程中的重要作用。

“痒”是一种能引起“挠”冲动的感觉，被认为是通过清除皮肤表面有害的过敏原来保护身体的反射。对小鼠进行OVA免疫后皮内注射OVA，IgE激活的肥大细胞可释放组胺这种瘙痒原，即便是单独注射组胺，也可引起人类和小鼠肥大细胞活化诱导的DRG神经元兴奋，向中枢神经系统发出瘙痒信号。“流泪”也是一种有助于清除眼中抗原的保护性行为，当过敏性结膜炎患者的眼睛暴露于抗原时，会在5分钟内出现流泪、结膜红肿和瘙痒，伴随泪液中的组胺水平升高，提示肥大细胞激活释放的组胺可触发支配眼部的TG感觉神经元激活。

“腹泻”和“呕吐”可由胃肠道的过敏反应引起，由此将摄入的抗原排除而起到保护作用。由于啮齿动物不会呕吐，所以选取狨猴和麝鼩等实验动物，它们在口服葡萄球菌肠毒素（SEA）后出现严重呕吐，该毒素会与肠道粘膜下肥大细胞结合，触发脱颗粒释放组胺。迷走神经切开术或药物阻断H1R和5-HT3受体可防止呕吐，提示肥大细胞可能被SEA激活，进而通过肠神经迷走感觉神经元上的5-HT3受体引发呕吐。

总之，瘙痒、流泪、打喷嚏、咳嗽、腹泻和呕吐都是宿主保护性反射，这些反应可以经肥大细胞上的IgE感知抗原迅速启动，随后向神经细胞发出信号，将信息传递给中枢神经系统。例如，肥大细胞的抗原感应可以触发5 -羟色胺和组胺的释放，这两种物质在神经元上具有特异性受体。由于不同的组织接受不同的神经支配，可能赋予了过敏反应的组织特异性。在这种情况下，肥大细胞充当了抗原信号转化为宿主保护反射的转换器。

二、MrgprB2：肥大细胞上可感知组织损伤的受体

除了IgE，肥大细胞上还存在能感知组织损伤和应激过程中释放的信号的受体。MrgprB2在结缔组织型肥大细胞中表达，而在粘膜肥大细胞中不表达，其内源性配体包含在细胞应激、感染或炎症条件下被诱导的宿主防御肽（LL-37和cathelicidin）、神经肽（包括P物质和生长抑素）和促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）等，外源性配体包括节肢动物毒液肽（如mastoparan）等。肥大细胞可通过MrgprB2感知组织损伤，例如小鼠皮肤暴露于屋尘螨过敏原提取物和葡萄球菌肠毒素B的组合后，会表现出特应性皮炎样皮肤炎症，肥大细胞缺失或MrgprB2缺失的小鼠可免受该炎症的影响，此外，P物质的表达仅限于TRPV1+神经元，这些神经元的消融也可保护小鼠免受炎症。

另一些例子包括将LL-37注射到膀胱中可激活肥大细胞上的MrgprB2以诱导机械性痛觉过敏，此反应会在Kit缺陷小鼠中减弱，在肥大细胞缺陷小鼠中反复的尿路细菌感染导致膀胱周围盆腔区域的机械性痛觉过敏减少，向膀胱内灌注组胺也足以引起幼年野生型小鼠的疼痛。这些证据表明肥大细胞由MrgprB2介导参与膀胱疼痛的形成。

创伤、组织损伤和炎症还会诱导补体成分C3a/C5a、内皮素-1 （ET-1），它们可与肥大细胞上的特异性G蛋白偶联受体结合导致脱颗粒，尽管缺乏直接证据表明肥大细胞通过C3a/C5a或ET-1激活与疼痛和伤害感觉形成相关，但一些实验结果提示两者之间存在联系，例如小鼠后爪切口痛觉与皮肤C5a水平升高相关，C5a受体C5aR1的药理抑制可减轻痛觉过敏，此外，注射纯化的C3a或C5a足以诱导机械性和热痛觉过敏，表明肥大细胞通过C5a- C5aR1轴参与伤害感受。类似的，给小鼠爪注射ET-1会导致受体（ETAR）依赖的舔爪（指示存在明显的疼痛），ETAR的药物阻断可减轻这种痛觉。上述发现表明肥大细胞可能通过ET-1-ETAR轴参与伤害感受。此外，肥大细胞还可分别通过P2RX7离子通道和ST2 (IL-33R) 感知ATP和IL-33等信号。在健康组织中，细胞外核苷酸浓度（尤其是ATP）通常较低，但在受损组织中会升高。向小鼠皮肤注射高浓度ATP可引起机械性痛觉过敏，而Kit突变或阻断P2RX7通道均可减弱此痛觉。