近日，礼来宣布FDA已批准Zepbound（tirzepatide）治疗肥胖人群的中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的新适应症。在使用Zepbound的同时，应减少热量饮食并增加体育锻炼。
OSA适应症的获批，让礼来在与目前最强劲的对手诺和诺德的竞争中又添了一块重磅筹码。
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拿下首个
Obstructive sleep apnea(OSA)，阻塞性睡眠呼吸暂停症，是睡眠状态下反复出现呼吸暂停和（或）低通气等现象的呼吸性疾病。在睡眠期间，喉咙和舌头肌肉放松，导致气道阻塞，空气流通受阻造成呼吸暂停或减弱。OSA多发于肥胖及中老年人群，可引发冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭、心律失常、糖尿病等并发症。临床可表现为打鼾、鼾声大，夜间有窒息感或憋醒，严重者出现认知功能下降、行为异常。
根据弗若斯特沙利文的数据，按2012年美国睡眠医学会判断标准，从2020年至2025年，预计全球30-69岁OSA患病人数将从10.7亿人增长至11.6亿人左右。中国OSA患病率最高，预计到2025年中国OSA患病人数将达到2.1亿人。
据相关测算，2021年全球OSA药物市场规模达到92亿美元（约合人民币670亿元），2022—2028年复合增长率预计达4%。然而，在过去的40年里，这种疾病的治疗几乎没有明显的进展，仍主要依靠非药物的干预治疗，例如许多患者需要在睡眠中使用气道正压通气装置（PAP）来维持通气，但这种治疗效果很有限，而且许多患者难以适应佩戴带来的不适。替尔泊肽是首个获得FDA批准用于直接治疗OSA的药物，打破了该疾病长期无明确适应症药物获批的困境，标志着OSA治疗将步入新时代。
野心不止于此
替尔泊肽作为全球首款上市的GLP-1/GIP双重受体激动剂，目前已经获批降糖和减重适应症。从全球销售数据看，今年前三季度，减重版替尔泊肽（Zepound）收入30.18亿美元，降糖版（Mounjaro）收入80.1亿美元，两者合计贡献了110.28亿美元营收，占礼来前三季度总收入的34%左右。
截至目前，替尔泊肽治疗领域已扩展为内分泌与代谢疾病、呼吸系统疾病等，除了降糖、减重和“新鲜出炉”的OSA适应症，替尔泊肽的下一个掘金地选择了心血管领域尚未攻克的堡垒：心力衰竭。今年11月，礼来向全球监管机构递交替尔泊肽治疗射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）合并肥胖患者的适应症上市申请。
此次上市申请，基于SUMMIT（替尔泊肽对HFpEF合并肥胖患者的研究）III期临床研究取得了积极结果。研究结果显示，与安慰剂相比，替尔泊肽降低心力衰竭事件的风险达38%，降低由于心力衰竭而住院的风险达56%。此外，替尔泊肽的KCCQ-CSS（用于评估与心力衰竭相关的症状和身体功能受限）问卷评分改善了近25分，而安慰剂组的改善仅为15分。目前，射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者面临严重的症状负担和功能障碍，而肥胖是推动HFpEF进展的主要因素之一。尽管现有的心衰药物对HFpEF患者具有一定效果，但总体疗效有限，且鲜有针对肥胖的治疗策略，替尔泊肽极具潜力填补这一空白。
除此之外，替尔泊肽在研适应症还包括斑块状银屑病（PSO）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）、慢性肾脏病(CKD)和肥胖患者发病率和死亡率(MMO)等，已经开展临床研究数量超过140个。
替尔泊肽临床适应症情况表,图片来源：肽研社
随着使用人群不断扩大，GLP-1减重药物存在的巨大缺陷也逐渐暴露。数据显示，司美格鲁肽受试者减掉的体重中近40%为肌肉，而肌肉减少会增加患心血管疾病、骨质疏松症的风险，替尔泊肽也难以避免这一问题，因此开发更优的“减脂增肌”组合疗法迫在眉睫。基于此，礼来早早地便押注了biotech初创公司BioAge，其首选候选药物是一款小分子、口服的Apelin受体激动剂—Azelaprag，之前与礼来的替尔泊肽进行联合治疗肥胖的2期临床试验。
然而天有不测风云，仅在IPO三个月后，今年12月6日，BioAge宣布公司已决定停止针对其Azelaprag作为单一疗法和与替尔泊肽联合使用的STRIDES 2期研究。究其原因在于，STRIDES 2期研究招募的204名受试者里，有11人出现了转氨酶升高的情况。它们出现在Azelaprag治疗组，以及Azelaprag+替尔泊肽的联合疗法组中。但在仅使用替尔泊肽的对照组中，却没有出现转氨酶升高的情况。这也意味着Azelaprag的安全性出现了严重的问题，也宣告礼来“减脂增肌”的广泛落子陨落一颗。
值得庆幸的是，礼来目前布局或合作的“减脂增肌”方向的分子，除了BioAge Labs的Azelaprag之外，还有去年以19.25亿美元收购的Versanis公司Bimagrumab和刚刚开展临床合作的来凯医药LAE102，这两款药物有一个共同点：均作用于ActRII靶点。ActRII不仅存在于肌肉细胞中，也在脂肪细胞中发挥重要作用。通过ActRII受体发出的信号会导致脂肪堆积和肌肉萎缩，因此阻断这一信号通路既能减少脂肪积累，又能促进肌肉生长。因此，当礼来将目光聚焦于能够与替尔泊肽形成互补的产品线上时，而能够起到增肌减脂作用的ActRII抗体无疑是其重点考虑对象。
Bimagrumab是一款ActRIIA/B双靶点抗体，今年10月礼来正式启动了Bimagrumab联合替尔泊肽增肌减脂的II期临床试验。与同时靶向ActRIIA/B的Bimagrumab不同之处在于，LAE102一款是仅对ActRIIA有抑制作用的单靶点抗体。在减脂增肌这个方向，相比于同时抑制ActRIIA和ActRIIB，单独靶向ActRIIA或者ActRIIB是否是一个更优的方案，其实暂时并没有定论。礼来选择做两手准备同时押注ActRII单/双靶点抗体，显现出对该赛道志在必得的信心和确保万无一失的决心。
结语
据相关预测，替尔泊肽的销售额将有望在2029年超越司美格鲁肽，达到270亿美元的预测销售额。为了实现这一壮举，礼来稳扎稳打不仅在减重适应症上“下足功夫”提前布局下一代“减脂增肌”替尔泊肽组合疗法，持续在这一优势领域加固自己的护城河，而且多项酝酿已久的跨治疗领域适应症也即将迎来密集收获期。
参考来源
1.礼来官网
2.Spitz RW,Dankel SJ,Bell ZW,Wong V,Abe T,Kang M,Loenneke JP.Blocking the activin IIB receptor with Bimagrumab(BYM338)increases walking performance:A meta-analysis.Geriatr Gerontol Int.2021 Oct;21(10):939-943.
来源：药智网/江湖之远
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