▎药明康德内容团队编辑
近期，我们邀请学术经纬的读者朋友评选了生物医学领域的年度突破。根据投票结果，2024年十大科学突破榜单正式发布。在这份榜单中，我们看到了基因疗法、靶向蛋白降解等创新疗法正在改变治疗格局；也看到了癌症、阿尔茨海默病等领域的重大机制突破…… 接下来，让我们 共同揭晓本年度的科学突破榜单。
基因疗法恢复遗传性耳聋患者的听力
图片来源：123RF
遗传性耳聋影响全球高达2600万患者，在听力丧失的儿童中，超过60%源于遗传因素。现在，基因疗法的问世有望从根源上改善患者听力。
常染色体隐性遗传性耳聋9型（DFNB9）由编码耳铁蛋白的OTOF基因发生突变而导致，患者通常从出生起就有严重至极严重的双侧听力丧失。基因疗法AAV1-hOTOF使用腺相关病毒载体（AAV），将编码正常耳铁蛋白的基因递送到患者的内耳毛细胞。
今年1月，由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院领衔的研究团队公布了全球首个OTOF基因疗法的临床试验结果，6名接受治疗的DFNB9患儿均未发现剂量限制性毒性和严重不良事件，其中5名患儿的听力得到显著改善，语言识别能力也获得显著提高，显示了基因疗法在遗传性耳聋临床治疗中的安全性和有效性。这项基因疗法的重要应用，也成为本次评选中得票数最高的科学突破。
CAR-T疗法“治愈”自身免疫疾病
今年2月，CAR-T疗法领域迎来了一项具有里程碑意义的研究结果。《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的一项论文显示，首批接受CAR-T疗法的15名患有严重自身免疫疾病的患者，在中位随访时间15个月期间持续维持缓解或症状大幅减轻，并已停止所有免疫抑制与抗炎药物的使用。入组的一名红斑狼疮患者在治疗后生活恢复正常、可以稳定行走，另外一名患有肌炎的患者从无法站立转变成了步行上班。这项“标志性”研究不仅让患者能够重新稳步前进，也代表着自身免疫领域治疗向前行进了一大步。
AlphaFold 3重磅登场
▲AlphaFold 3预测的复合物结构（图片来源：DOI: 10.1038/s41586-024-07487-w）
在2018年的国际蛋白质结构预测竞赛上，一个改变历史的“选手”AlphaFold诞生了；两年后，Google DeepMind研究团队进一步构建出了解决蛋白质折叠问题的新版本AlphaFold 2，但这仍不是它的极限。今年5月，DeepMind团队在《自然》杂志上宣布了AlphaFold 3的诞生，该模型能以前所未有的精度来预测所有生命分子的结构和相互作用。有了AlphaFold 3，我们将能够破解与人类息息相关的各种生物分子复合体结构，这项突破将蛋白质预测带到了一个全新高度。除了蛋白质-蛋白质相互作用，AlphaFold 3还能高效预测核酸分子、小分子、离子和修饰残基的位置、结构和互作，这让新型药物的设计具有了可能性。
首次证明，没有基因突变也会发生癌症
▲研究展示了通过降低Polycomb水平诱发癌症的例子（图片来源：Giacomo Cavalli）
几十年来，科学家认为抑癌基因或原癌基因的DNA序列产生变异往往会驱使细胞癌变。今年4月，法国国家科学研究中心（CNRS）和蒙彼利埃大学的研究者为癌变机制提出了新的见解。他们发表在《自然》杂志的研究显示，即便驱动基因的DNA没有发生突变，仅仅表观遗传上的变异——Polycomb蛋白的可逆损耗也足以导致细胞癌变。这是科学家们第一次证明基因突变并不是癌症发病的必要条件，该发现也让研究者开始重新思考癌症主要是基因疾病的理论。
HIV长效疗法：单次注射长期抑制病毒
▲TIP可以长期有效抑制HIV（图片来源：DOI: 10.1126/science.adn5866）
自发现以来，艾滋病（AIDS）一直是人类健康领域面临的重大挑战。今年，俄勒冈健康与科学大学与加州大学旧金山分校的研究者开发了一种人工合成的治疗性干扰颗粒（简称TIP），通过模拟有缺陷的HIV，TIP能有效压制体内的天然病毒。非人灵长类动物实验显示，单次TIP治疗即可在30周内持续抑制体内的HIV，将病毒水平降至千分之一。此外，长效预防HIV的暴露前预防（PrEP）疗法lenacapavir当选为《科学》杂志的年度科学突破。这些突破标志着艾滋病有望迎来长效预防与治疗的新时代。
找到阿尔茨海默病的隐藏“元凶”
▲脂质累积与AD病理发展相关（图片来源：DOI: 10.1038/s41586-024-07185-7）
阿尔茨海默病（AD）是神经科学领域的重大挑战，只有充分了解该疾病背后的更多机制，才能为AD的预防与治疗带来新希望。今年，斯坦福大学Tony Wyss-Coray教授团队发现了一种由脂滴相关酶ACSL1定义的小胶质细胞状态。AD高风险群体表达ACSL1的小胶质细胞数量更多，并且AD发生的遗传风险与小胶质细胞的脂滴累积存在联系。而在另一项研究中，加州大学伯克利分校的研究人员提出，细胞持续承受的应激压力是直接杀死神经元的“元凶”，因此帮助细胞关闭应激反应的药物或能帮助AD患者。这两项新研究为AD的治疗和干预带来了全新的靶点和方向。
干细胞再生疗法功能性治愈糖尿病
▲基于CiPS细胞治疗1型糖尿病的临床研究示意图（图片来源：DOI: 10.1016/j.cell.2024.09.004）
利用多能干细胞制备的胰岛细胞，为糖尿病提供了新的移植来源。天津市第一中心医院与北京大学、昌平实验室的合作团队利用化学重编程的方法将人成体细胞诱导为多能干细胞（简称CiPS细胞），再制备出功能成熟的胰岛细胞，用于治疗1型糖尿病。在今年的《细胞》杂志上，研究团队发表了首个临床研究结果，首例接受移植的患者已恢复内源自主性、生理性的血糖调控，移植75天后完全稳定脱离胰岛素注射治疗，实现了临床功能性治愈。作者指出，化学重编程有望高效制备各种功能细胞，为细胞治疗在重大疾病治疗中的广泛应用开辟新的道路。
iPSC移植恢复人类视力
▲诱导人类多能干细胞的制备与移植示意图（图片来源：DOI: 10.1016/S0140-6736(24)01764-1）
角膜是保护我们眼睛的重要结构，而作为角膜的生产者，角膜缘干细胞一旦缺失或出现功能障碍，就可能引起视力下降甚至是失明。利用诱导多能干细胞（iPSC）分化的角膜上皮片层，日本大阪大学的研究团队成功实现了角膜缘干细胞缺乏症的临床移植试验。在今年的《柳叶刀》杂志上，该团队发表了4名接受iPSC移植患者的随访情况。所有患者治疗眼的疾病分期均有所改善，矫正远视力增强，角膜混浊情况改善。论文指出，这是首次使用iPSC分化的角膜上皮细胞，用于修复因角膜缘干细胞缺乏症而视力受损患者的角膜。
靶向蛋白降解剂攻克“不可成药”靶点
靶向蛋白降解技术近年来备受关注，其能够针对传统小分子或抗体药物难以靶向的蛋白发挥作用，让曾经的“不可成药”靶点变得可及。今年，基于靶向蛋白降解，来自勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）、英国邓迪大学的合作团队向长期被视作“不可成药靶点”的KRAS蛋白发起挑战，他们设计了一种全新的蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras，简称PROTAC）。在17种最常见的KRAS突变体中，这款全新PROTAC分子可降解并灭活其中的13种突变体，有望带来通用型癌症疗法。
此外，Dana-Farber癌症研究中心与哈佛大学医学院的科学家设计了新型靶向蛋白降解技术——转铁蛋白受体靶向嵌合体（TransTAC）。TransTAC在体外细胞实验中可高效降解EGFR、PD-L1、CD20和嵌合抗原受体（CAR）等多种膜蛋白，在癌症等疾病治疗中展现出巨大潜力。
大脑高清细节图来了
▲研究从一个立方毫米大小的脑组织中还原了高分辨率的细节图（图片来源：DOI: 10.1126/science.adk4858）
看清大脑的微观细节，成为脑科学研究者一直追寻的目标。在今年的一篇《科学》论文中，哈佛大学与Google的研究者合作绘制了一幅大脑皮层高分辨率细节图，利用来自手术切除的一立方毫米脑组织揭开大脑的微观世界。图谱展示出了颞叶皮层中每个细胞以及神经元之间的连接网络，还有那些过往从未描述过的颞叶皮层细节，例如其中胶质细胞的数量明显超过了神经元、含有约50个突触连接的特殊轴突。下一步，研究团队希望利用该技术创建完整的大鼠大脑高分辨率图谱。
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