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聚焦T-DXd在拓宽HER2靶向治疗边界中的新进展。
2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲分会（ESMO Asia）年会已于2024年12月6日至8日在新加坡举办，此次大会公布了很多抗体偶联药物（ADC）的重要研究成果。近年来，新一代ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）陆续在国内外获得批准，用于治疗HER2阳性和HER2低表达乳腺癌、HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌、HER2突变非小细胞肺癌的适应症，此外，T-DXd也已获得FDA批准成为⾸个泛瘤种抗HER2疗法，由此改变了多种晚期实体瘤的治疗格局。
随着ADC药物呈现出泛瘤种应⽤的趋势，其相关研究进展备受领域学者重点关注。本次ESMO Asia大会披露了T-DXd在HER2表达泛瘤种中正在进行的DESTINY-PanTumor02研究（DPT02）第二部分（摘要号：400TiP）的设计方案。为了更好的传递领域前沿信息，医学界肿瘤频道邀请四川大学华西第二医院尹如铁教授和复旦大学附属中山医院纪元教授解读相关研究，并就这些进展为HER2表达晚期实体瘤诊疗领域带来的重要启示和意义发表观点。
DESTINY-PanTumor02研究：HER2靶向ADC(T-DXd)的泛瘤种探索
DPT02是一项多中心、开放标签的II期临床试验，旨在评估T-DXd在多种HER2表达晚期实体肿瘤患者中的疗效和安全性。 主要研究终点为研究者评估的确认的客观缓解率（ORR），次要研究终点包括缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等。
研究分为两个部分：第一部分纳入了267例HER2表达实体瘤患者（IHC 3+/2+），分为七个队列：子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、胆道癌、胰腺癌、膀胱癌和其他瘤种（除开乳腺癌、胃癌、结直肠癌和非小细胞肺癌）。结果提示T-DXd在泛瘤种HER2表达实体瘤患者中显示出良好的抗肿瘤活性，接受T-DXd治疗的总人群ORR达到37.1%。尤其妇科肿瘤患者获益明显，子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌中ORR分别为57.5%、50.0%、45.0%。此外，接受T-DXd治疗患者的中位PFS为6.9个月，中位OS为13.4个月。其中，中心确认的HER2 IHC 3+肿瘤患者中观察到最大的治疗获益：ORR为61.3%；中位PFS为11.9个月；中位OS为21.1个月[1]。
图1. DESTINY-PanTumor02研究第一部分总人群和不同瘤种队列的ORR
2024年ESMO Asia大会进一步展示了DPT02第二部分的研究设计。第二部分旨在探索T-DXd在更广泛HER2表达实体瘤患者中的有效性和安全性，除第一部分所覆盖的瘤种外，第二部分入组非小细胞肺癌（NSCLC）患者，此外，HER2表达水平也从IHC 3+或2+扩大至妇科肿瘤中的IHC 1+亦可入组。具体分为五个队列，每个队列入组约40例患者，包括：A）任意HER2 IHC 3+的实体瘤（除外乳腺癌、胃癌和结直肠癌）；B）任意HER2 IHC 2+/ISH+的实体瘤（除外乳腺癌、胃癌和结直肠癌）；C）HER2 IHC 2+或1+的子宫内膜癌；D）HER2 IHC 2+或1+的卵巢癌；E）HER2 IHC 2+或1+的宫颈癌[2]。期待未来DPT02研究进一步公布积极结果，为更广泛的HER2表达实体瘤患者带来更好的治疗选择。
图2. DESTINY-PanTumor02研究第二部分研究设计
尹如铁教授点评：拓宽边界，HER2靶向治疗迈向更广泛人群
HER2是常见的致癌基因，在多种恶性肿瘤中高表达，且其表达水平越高，肿瘤侵袭性越高，预后越差，因此HER2成为癌症治疗中经典的靶标。 既往HER2靶向治疗主要以乳腺癌和胃癌为主，近年来，随着肿瘤治疗药物的不断研发，以T-DXd为代表的新一代ADC药物以其巧妙的结构设计和独特的作用机制，在抗肿瘤治疗中展现出巨大潜力和优势，并率先开启诸如肺癌、妇科肿瘤等其他实体瘤领域的抗HER2靶向治疗新时代。
T-DXd适应症进一步扩展至HER2阳性（IHC 3+）泛实体瘤，精准直击HER2过表达
FDA于2024年4月5日正式批准了T-DXd用于HER2阳性（IHC 3+）晚期经治实体瘤（包括NSCLC）成人患者的适应症。该适应症获批主要基于3项临床研究的疗效和安全性数据：DESTINY-Lung01(DL01), DESTINY-CRC02（DC02），DPT02。回顾T-DXd的获批历程，可谓一步一个脚印。
DESTINY-Lung01（DL01）研究 [3] 是在NSCLC患者开展的2期单臂研究，队列1中探索了T-DXd在HER2过表达（IHC 3+或IHC 2+）患者中的疗效和安全性。41例患者入组队列1a（5.4mg/kg），经ICR确认的cORR为34.1%，中位PFS为6.7个月，中位OS为11.2个月。其中，IHC 3+亚组显示出更优疗效，cORR为52.9.%，中位PFS为7.5个月，中位OS为12.5个月。基于DL01的研究结果，NCCN指南[4]推荐T-DXd作为HER2过表达（IHC 3+）晚期NSCLC的二线治疗方案（无论既往是否接受过免疫治疗）。
DC02研究探索了T-DXd不同剂量 (5.4mg/kg和6.4mg/kg)在晚期HER2阳性（IHC 3+）CRC患者中的疗效和安全性。总共入组64例患者，cORR达46.9%，中位DOR达5.5个月。
基于DL01、DC02的前期探索，T-DXd在晚期实体瘤领域开展了DPT02研究。第一部分纳入的267例HER2表达实体瘤患者（IHC 3+/2+），涵盖了三大妇科肿瘤（子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌）、消化道肿瘤（胆道癌、胰腺癌）、泌尿系统肿瘤（膀胱癌）和其他瘤种（如唾液腺癌等）。结果提示T-DXd作为靶向HER2的ADC药物，在泛瘤种HER2表达实体瘤患者中显示出良好的抗肿瘤活性。HER2 IHC 3+肿瘤患者中观察到最大的治疗获益：cORR为61.3%；中位PFS为11.9个月；中位OS为21.1个月 [1] 。
基于以上三个研究中HER2 IHC 3+晚期实体瘤患者数据，FDA批准了T-DXd首个泛瘤种适应症，NCCN指南在各瘤种中也对相应人群进行了T-DXd的治疗推荐。该适应症的获批不仅为HER2阳性（IHC 3+）患者提供了新的治疗选择，也由此全面开启了泛组织肿瘤抗HER2靶向疗法的新时代。
T-DXd破解HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+）妇科肿瘤后线耐药难题，IHC 1+人群获益值得探索
宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌是最常见的三大妇科恶性肿瘤，手术、放疗、化疗依然是三大妇科肿瘤常见的治疗模式。对于晚期患者，含铂化疗联合方案是系统治疗的基石，但一旦耐药，可选方案极为有限，且指南对≥2线治疗未推荐标准方案。随着PARP抑制剂的出现，妇科肿瘤的治疗开启靶向时代；此后随着免疫检查点抑制剂，NTRK抑制剂等靶向药物陆续出现，妇科肿瘤的治疗逐渐进入精准治疗时代。但复发转移性晚期患者的后线治疗仍面临较大挑战，亟需新的药物选择。
DPT02研究中，妇科肿瘤的疗效数据尤其引人注目。宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌HER2表达（IHC 3+）cORR分别达75%，84.6%, 63.6%，对于IHC 2+患者cORR分别达40%, 47.1%, 36.8% 。 对于前序经治且无标准后线治疗方案的妇科肿瘤患者，这样的疗效是非常令人期待的。NCCN指南也已推荐T-DXd用于HER2阳性晚期子宫内膜癌、HER2阳性晚期宫颈癌的二线及后线治疗，以及晚期卵巢癌中列入某些情况有效方案的推荐药物，其中HER2阳性定义为IHC 3+或IHC 2+。结合目前的文献报道，HER2表达（IHC 3+）的比例在三大瘤种约为4%-28%，8%-14%，1%-5%；IHC 2+的比例分别为14%-39%，14%-18%，0%-24% [5-15]， 这些数据虽然有一定的波动，但都提示HER2表达的妇科肿瘤人群并不少，我们应该在临床中更加重视这部分人群的检测和治疗。
此外，DPT02研究中后线人群50%左右的ORR已说明了良好的临床疗效，那么对于IHC 1+患者是否也会有效？鉴于妇科肿瘤后线治疗选择较为有限，更广泛的人群是否可以从T-DXd治疗中获益，这个问题极具探索价值。此次ESMO Asia报道的DPT02研究第二部分的设计中，纳入了HER2IHC1+的妇科肿瘤患者，这表明T-DXd对HER2表达实体瘤患者的覆盖范围持续扩大，进一步向更广泛人群拓展。期待后续研究数据的公布可以为更广泛妇科肿瘤患者提供新的治疗思路。
基于DPT02研究中所呈现的积极迹象，T-DXd已开启在妇科肿瘤HER2阳性患者群体中进行探索的序幕。除了在IHC 1+人群的探索，治疗线数前移也是临床期待的。一项在HER2表达（IHC 3+/IHC 2+）、错配修复正常（pMMR）、原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者中评估T-DXd一线单药治疗对比标准治疗的开放标签、随机、对照、多中心的III期临床研究已经启动。我们期待T-DXd能在妇科肿瘤领域进一步开疆拓土，为HER2表达妇科肿瘤患者提供更多靶向治疗机会。
与此同时，在本次ESMO Asia大会上公布的DESTINY-BTC01研究设计也备受瞩目 [16] ，我们期待在这一大规模III期临床研究中，T-DXd单药治疗或与双抗联合治疗能够在更前线（晚期一线）胆道癌患者中展现临床获益。
最后，期待T-DXd在更多、更前线HER2表达实体瘤治疗中积累证据，造福患者。
图3. DESTINY-BTC01研究设计
纪元教授点评：泛瘤种HER2检测的机遇与挑战
HER2作为肿瘤靶向治疗领域中的关键生物标志物，其在多种肿瘤治疗中的应用价值已获得广泛认可，尤其在乳腺癌、胃癌和肺癌领域均取得了重大突破。随着相关研究证据不断积累以及抗HER2靶向药物的临床应用日益广泛，有必要进一步规范泛瘤种领域的HER2检测标准，为指导抗HER2精准治疗奠定基础。
目前泛瘤种HER2检测参考胃癌的HER2检测指南
尽管随着研究的深入探索，HER2过表达已逐渐成为多种肿瘤类型中经过临床验证的生物标志物，但是目前仅在乳腺癌和胃癌中建立了HER2检测的标准流程和规范。DPT02研究即参考2016年ASCO/CAP胃癌HER2检测指南对HER2状态进行评分，且FDA依此批准了泛瘤种适应症，这提示了参考胃癌HER2检测标准的可行性。
值得注意的是，乳腺癌和胃癌中HER2检测均以IHC和ISH为主，二者均以10%的细胞膜染色作为IHC判读界值，在乳腺癌[17,18]中，IHC染色强调完整细胞膜的染色，对IHC 2+的乳腺癌患者，建议进一步行ISH检测或更换标本检测（图4、5）。 而在胃癌[19]中，IHC 3+定义为：手术标本中，≥10%肿瘤细胞基底侧膜、侧膜或完全性膜强染色；活检标本中，肿瘤细胞的基底侧膜、侧膜或完全性膜强染色，不论染色肿瘤细胞占比如何。IHC 2+定义为：手术标本中，≥10%肿瘤细胞弱至中度的基底侧膜、侧膜或完全性膜染色；活检标本中，肿瘤细胞团由弱到中度的基底侧膜、侧膜或完全性膜染色。IHC 2+为“HER2不确定”病例，需进一步行ISH检测最终明确HER2状态（图6）。
图4. 2023年ASCO/CAP 乳腺癌HER2 IHC检测的判断标准
图5. 2024年CSCO乳腺癌指南HER2状态的IHC检测和判读标准
图6. 2016年ASCO/CAP 指南胃癌HER2检测和判读流程
DPT02研究，以及正在进行的DESTINY-BTC01研究，均参考胃癌的HER2检测指南作为检测和判读依据，建议临床实践参考研究中的胃癌检测标准进行HER2状态的检测和判读，以确保患者用药的精准性，避免因标准不一而导致失去用药机会。
DPT02研究启示：检测质量控制和统一标准至关重要
DPT02研究第一部分允许经地方或中心实验室检测确认的IHC 3+或IHC 2+患者纳入研究。根据2023年ESMO大会报告的第一部分探索分析结果，地方和中心实验室在HER2 IHC 2+和3+的判读一致性分别为59%和54%，存在一定差异，而在使用统一抗体的情况下，判读一致性得到明显提高，IHC 3+为73%（8/11），IHC 2+为70%（7/10），说明即使半定量的IHC方法，在规范化检测条件下也能提升结果的准确性（图7）[20]。HER2检测质量控制对于检测结果的可靠性至关重要。
图7. 地方与中心试验室HER2 IHC检测的一致性
众多权威指南均建议对HER2表达患者进行抗HER2治疗，然而，相关的诊断标准目前尚未明确。我们满怀期待，随着T-DXd针对HER2表达泛瘤种适应症获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，这将成为一个重要契机，促使我们加速形成泛瘤种领域中HER2检测标准的共识或制定相关指南，进而为各类实体瘤患者的精确诊断和治疗提供有力指导。
专家简介
尹如铁 教授
四川大学华西第二医院教授/主任医师 博士生导师
四川省学术技术带头人、省卫健委学术带头人
中华医学会肿瘤学分会妇科肿瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会妇科肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
国家癌症中心卵巢癌质控专家委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会妇科分会副主任委员
中国医药教育协会妇科肿瘤医学教育委员会副主任委员
中国初级卫生保健基金会妇科专业委员会副主任委员
中国优生学协会阴道镜和宫颈病理学分会常委（CSCCP）
中国医学装备协会放射治疗装备技术分会常委
中华预防医学会生殖健康分会妇科肿瘤学组副组长
四川省预防医学会妇科肿瘤预防控制分会主任委员
四川省肿瘤学会副理事长/妇科肿瘤专业委员会主任委员
四川省医师协会肿瘤学分会副理事长
专业特长：外阴阴道宫颈病变及妇科恶性肿瘤综合治疗
专家简介
纪元 教授
博士，主任医师, 博士生导师。
复旦大学附属中山医院病理科副主任、实验中心副主任、分子病理中心主任、肝胆胰病理亚专科主任
上海市肝病研究所病理学平台主任
抗癌协会肝癌专业委员会病理学组 组长
中国医师协会神经内分泌肿瘤专委会 副主任委员
中国抗癌协会基因诊断专委会 委员
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会大数据学组 副组长
中国食品药品监督研究院医用高通量测序标准化技术归口单位 专家组成员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心肝癌质控专家委员会 委员
美国Hans Popper 肝脏病理学会 committee member
承担国家自然科学基金项目、省部级重点项目等课题10余项。以一作和通讯作者发表SCI论文60余篇,包括Nature Medicine、Cancer Cell、Nature Cell Biology、Hepatology、J Hepatol等高水平期刊论文。申请国内发明、实用新型及计算机软件著作专利共8项，其中3项成功转化。作为主要撰稿人执笔多部国内指南及共识，。主编或参编专著7部，主译专著1部。获选“复旦大学十大医务青年”，上海市用户满意服务明星等称号，曾获上海市科学技术奖、2019年度上海医学科技奖,华夏医学奖等省部级奖励5项
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