从机制出发，看补体抑制剂如何优化神经免疫系统罕见疾病治疗策略|介导|免疫性疾病|免疫系统|危象|治疗策略|补体抑制剂

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大咖云集，思维交锋，共话神免罕见疾病新篇章！

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）与视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）两者同为罕见的神经系统自身免疫性疾病，近年来神经免疫领域发展迅猛，分子靶向药物的研发为该领域带来了新的视角和治疗方法，补体抑制剂作为治疗手段之一，在其中写下了浓墨重彩的一笔。

智慧汇聚，开启神经免疫罕见疾病的多维探讨

为进一步推动神经免疫领域的发展，北京慢性病防治与健康教育研究会发起“‘新领神汇’神经免疫系统罕见疾病诊疗进展国际交流活动”，其中在12月27日~12月30日召开的5场巡讲会分别于成都、北京、青岛、上海、广州五地举办，来自全国神经免疫领域的专家学者们齐聚一堂，共同探讨神经系统罕见疾病的诊疗新进展。

巡讲会分别邀请了四川省人民医院谈颂教授、首都医科大学宣武医院董会卿教授、青岛大学附属医院刘敏教授、复旦大学附属华山医院赵重波教授、中山大学附属第一医院曾进胜教授（以上按会议时间排序）担任5场会议的大会主席。

会议现场汇聚了众多神经免疫领域大咖，会场学术氛围浓厚，每一场巡讲会都邀请了区域内知名专家前来授课，通过讲座、案例分析和互动讨论等多种形式，基于最新指南深入探讨了MG及NMOSD等神经系统自身免疫性疾病的最新研究进展、诊断经验、治疗方法以及患者管理策略，并分别邀请四川省人民医院张存金教授、北京医院张华教授、浙江大学医学院附属第一医院梁辉教授、复旦大学附属华山医院全超教授、中山大学附属第一医院冯慧宇教授担任每场会议讨论环节主持人，围绕疾病发生机制、临床实践心得展开深入探讨。

会议现场研讨气氛相当热烈，学术分享内容精彩纷呈，全方位展示了国内神经免疫领域的新方法、新进展、新成果。来自全国各地神经免疫领域相关的医疗工作者参与其中，成为这场学术盛宴的亲历者与见证者。

赵重波教授表示，“即使充满挑战，在过去十年中神经系统自身免疫性疾病发展仍然非常迅猛，新的治疗方法不断涌现，极大改变了这类疾病的治疗格局，从早期多发性硬化，到近年来NMOSD、MG，每年都会看到新的产品通过关键三期临床试验验证，被不同国家的药监部门获批上市。

在靶向治疗时代来临的当下，生物制剂使用过程中的激素减量、个体化治疗、急性期与缓解期治疗的序贯时机值得继续探索。以MG为例，补体抑制剂等生物制剂目前已经逐渐向一线治疗推进，但在真实世界，如何遵循STEPS原则，平衡生物靶向制剂使用过程中的安全性、耐受性、疗效、可及性以及药物经济性，同样需要我们重点关注和解决。”

揭秘补体系统在神经系统自身免疫性疾病中的关键角色

补体系统是先天免疫系统的一部分，补体缺陷、功能障碍等导致补体系统过度激活可作为多种炎性或自身免疫性疾病的驱动或加剧因素[1]。在本次系列巡讲会上，庆应义塾大学Jin Nakahara教授以补体为切入点，详细论述了补体系统在MG及NMOSD中的地位。

MG是一种神经-肌肉接头（NMJ）处传递功能障碍所引起的自身免疫性疾病，在大多数全身型重症肌无力（gMG）患者中，疾病的发生与乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性有关[2]。AChR抗体可通过补体激活后损伤突触后膜结构、阻断ACh和AChR结合、交联内化以影响NMJ的结构与功能[3]，其中补体激活是这三种途径中的主要病理机制，研究显示，85%（39/46）的抗AChR抗体阳性gMG患者血清样本中可检测到补体激活[4]。

图1 AChR抗体阳性gMG病理生理机制

值得注意的是，自身抗体的补体激活能力主要由抗体本身的特性而非滴度决定[5-7]，AChR抗体主要属于lgG1和IgG3亚类，这两个亚类由于其铰链区的柔性和长度，更易在抗原表面形成四聚体到六聚体，从而具有较强的补体激活能力[8]，因此，补体激活在AChR自身抗体阳性MG的发病机制中发挥着至关重要的作用，但目前循证证据显示，经FcRn拮抗剂、B细胞耗竭疗法治疗后患者IgG水平降低约30%-69%[9,10]，残余的AChR抗体仍可能引起补体激活及其所致的NMJ结构损伤。

NMOSD是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，高达73%的NMOSD患者体内可检测到AQP4抗体[11]，绝大多数AQP4抗体属于IgG1亚型，其独特的正交粒子阵列（OAP）表达模式使补体激活能力增强[12,13]，补体介导的星形胶质细胞破坏被认为是NMOSD核心致病机制。具体来说，AQP4抗体通过受损的血脑屏障（BBB）进入中枢神经系统（CNS），与星形胶质细胞足突表面的AQP4结合后激活补体，产生C5a和C5b-9（MAC），炎症因子C5a募集炎症细胞进入CNS，造成炎症细胞浸润与脱颗粒，与C5b-9（MAC）共同作用裂解和杀伤星形胶质细胞，最后受攻击后的星形胶质细胞产生细胞因子进一步破坏 BBB，导致大量的炎性细胞浸润，进而引起继发性的少突胶质细胞损伤、脱髓鞘、神经元损伤[14]。

图2 NMOSD发病机制

综上所述，在MG和NMOSD这两种自身免疫性疾病中，补体依赖的细胞毒性分别在NMJ破坏和星形胶质细胞损伤中起着核心作用。通过抑制C5补体可有效阻止了C5a和MAC的形成，同时保留了上游组分的关键功能，包括C3b介导的调理作用和免疫复合物清除[15]。因此，C5补体抑制剂将是治疗这两种疾病的合理治疗选择。并且在目前C5补体抑制剂应用于难治性gMG和NMOSD、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、非典型溶血性尿毒综合征（aHUS）患者的报告中，治疗过程中最常见的不良反应是头痛，主要发生在给药初期，最严重的不良反应是脑膜炎球菌感染，经疫苗接种后安全性处于可控范围。对于特殊人群而言，基于上述适应症及超适应症使用依库珠单抗治疗的2043例妊娠患者数据，活产（61%，382/628）是最常见的妊娠结局，自发性流产率（22%，140/628）与美国整体人群中的概率（15%~20%）基本保持一致，并且未发现胎儿畸形或胎儿-新生儿毒性风险增加[16,17]。

无惧真实世界挑战，C5补体抑制剂重塑MG和NMOSD治疗前景

▎直击MG关键病因，快速改善并减少症状波动

MG症状呈现波动性，且波动不可预测，即便病情稳定的患者，仍有可能在诱发因素的作用下出现复发、加重或危象。可以说，MG的治疗是一场持久战，需要长期管理。

作为全球首个补体C5抑制剂，依库珠单抗可特异性结合补体C5，阻止C5转化酶与C5结合，从而抑制C5分裂为促炎补体成分C5a和C5b，最终影响C5b-9的形成，减少因补体激活所致的AChR破坏[18]。

危象前状态/危象患者会经历延髓/呼吸肌相关症状的快速进展，可能表现出吞咽困难、咳嗽无力、构音不清等症状，需要快速控制症状。一项III期国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究（REGAIN）共纳入125例中重度难治性AChR抗体阳性gMG患者。结果显示，首剂依库珠单抗给药后至少1小时检测，在所有患者血清依库珠单抗峰浓度时都可实现C5的完全抑制（血清游离C5浓度<0.5μg/ml）[19]。敏感性分析显示，接受依库珠单抗治疗的患者在第1周时MG日常生活活动量表（MG-ADL）总分较基线显著改善（p=0.0125）[20]，提示依库珠单抗能够快速改善gMG患者的临床症状。

对于症状波动控制不佳，因危象或急性加重需要住院接受治疗的难治性gMG患者，一项基于gMG全球SPOTLIGHT登记研究的真实世界研究显示，与治疗前相比，开始依库珠单抗治疗后，肌无力危象和急性加重分别减少7倍和10倍，MG相关入院和ICU入住分别减少11倍和7倍[21]，提示依库珠单抗能够有效减少患者症状波动，减少住院负担。此外，激素与其他传统免疫抑制剂下超过50%的MG患者控制不佳，受中重度症状的困扰，一项日本上市后监测数据纳入使用依库珠单抗治疗的AChR抗体阳性难治性gMG成人患者，治疗104周时，在有效控制症状波动的情况下，约80%患者停用或糖皮质激素剂量减少至≤10mg/天，37%的患者停用或糖皮质激素剂量减少至≤5mg/天[22]。

图3 依库珠单抗治疗后平均口服糖皮质激素用量变化

对于合并胸腺瘤的MG（TAMG）患者，尤其需要警惕症状加重或危象风险。而对于TAMG患者，补体经典途径的活化程度更高[23]。来自我国复旦大学附属华山医院的真实世界数据显示，TAMG（n=22）患者接受依库珠单抗治疗平均时长127天，MG-ADL评分快速且持续下降，77.3%的患者达到ADL应答，达到微小状态和改善的患者比例从9.1%增长到72.7%，81.8%的患者在平均1.7周达到有临床意义的改善（CMI）。此外第12周时患者使用激素剂量从平均42mg减少至23mg左右[24]。

图4 华山医院真实世界研究：TAMG（n=22）患者接受依库珠单抗治疗后状态分级（a图）和MG-ADL评分变化（b图）

▎急性期启动快速起效，长期持续治疗强效预防NMOSD复发

NMOSD具有高复发性和高致残性，每次复发都可能导致神经损伤和残疾的累积，严重影响患者的日常生活。因此，预防复发是NMOSD长期管理的首要目标。NMOSD治疗包括急性期治疗和缓解期治疗。当前NMOSD急性期治疗以激素、血浆置换（PE）和静脉注射人免疫球蛋白（IVIg）为主，然而这些疗法仍存在应答不佳、无法实现完全缓解、不良反应等问题，治疗的局限性提示了对NMOSD急性期治疗手段需要进一步优化。

依库珠单抗是首个在欧盟、美国、中国等国家和区域获批用于治疗抗AQP4抗体阳性NMOSD成人患者的补体C5抑制剂。对于其是否可以在AQP4抗体阳性NMOSD急性期中启动治疗的问题，研究数据显示，在评估的96%基线后血清样品中，依库珠单抗输注后第1天就实现了末端补体的完全抑制（游离C5<0.5 µg/mL）[25]。另一项在NMOSD急性期启动依库珠单抗治疗的病例报告显示，依库珠单抗首次给药后2天视力迅速改善[26]。以上数据提示，AQP4抗体阳性NMOSD急性发作期或为依库珠单抗启动治疗的关键时机。

在缓解期治疗方面，PREVENT研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，纳入了143例AQP4抗体阳性NMOSD成人患者，旨在评估依库珠单抗治疗的安全性和有效性。研究显示，与安慰剂组相比，依库珠单抗组复发风险降低了94% （HR=0.06；95% CI:0.02-0.20；P<0.001），研究期间所有接受治疗患者年复发率（ARR）为 0.02，而安慰剂组的ARR为0.350[27]。OLE研究期间，96%接受依库珠单抗但未接受伴随免疫抑制治疗的患者在192周（3.7年）时判定为无复发[28]。该研究结果表明依库珠单抗能够高效降低NMOSD患者复发风险。

图5 PREVENT研究显示依库珠单抗显著降低NMOSD复发风险

安全性方面，PREVENT和OLE联合治疗组中最常见的不良事件包括头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎等，与依库珠单抗其他适应症已知的安全性特征一致，试验期间没有报告脑膜炎球菌感染的病例[14,29]。

小结

MG和NMOSD是两种罕见的神经系统自身免疫疾病，分别以症状波动和反复发作为特征，给患者及其家庭带来了沉重的负担。此次巡讲会上就MG和NMOSD诊疗进展进行了深入探讨，为MG和NMOSD临床治疗策略带来了不一样的思考方向。C5补体抑制剂在MG和NMOSD等神经系统自身免疫性疾病的治疗中已经积累了丰富的临床经验，相信随着对补体系统研究的深入，C5补体抑制剂有望进一步改善患者的预后，令更多的患者获益，进一步提高患者生活质量。

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