进口原研药退场？那医保选的仿制药到底是什么？详解仿制药上篇|仿制药|创新药|医保|原研药|强生|突破性治疗品种|药品

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个人观点，不代表任何组织与单位

仿制药是否可靠，有效性安全性是否真的能和原研药比肩，不时引起很多人焦虑。尤其是随着国内医保集采等医保改革措施的深入，国内不少人在近几年可能会遇到从一种药包括原研在内多个品牌自己选，到只能开到某个仿制药的转变。这种突然到来的改变，更容易引发猜测、怀疑。

我们今天就来聊聊仿制药到底是什么。

播客版本：‍‍

1. 仿制药是什么药？

说到仿制药，很多人都会将它与原研药对比。这很合理，因为仿制药作为一个概念，本身就是针对原研药而产生。不过在医药领域，仿制药准确来说还是针对原研药里的小分子药物。这个“范围”限定很重要，因为这直接关系到“仿制”版本能否做到和原版一样，也影响到药品监管机构审核的标准。

小分子药物顾名思义，药物分子本身“很小”，医药领域的传统标准是分子量小于1000。如此小的分子量带来与仿制药密切相关的特质：一，小分子药物化学结构简单，二，小分子药物大多能通过也会通过化学合成方式生产。

由于结构简单且能通过化学合成方式生产，仿制药的仿制在理论上以及现行的审核标准上就是可以而且应该做到和原研药一样。不在医药行业的人可能对此感到不解：仿制药和原研药不是不同厂家做的吗，怎么能一样呢？

做个类比，平常吃的食盐氯化钠，结构非常简单，就一个钠原子和一个氯原子，绝对的小分子。不管你是海盐、井盐，甚至化学实验室里拿氢氧化钠和盐酸中和弄出来的氯化钠溶液，提纯出氯化钠后，对人体的作用都一样，吃多了都容易得高血压。

这是小分子的特点，也意味着就算是不同厂家生产，理论上都能像复制黏贴一样生产出一模一样的小分子药物，而这些小分子药物也能对人体产生一样的作用。

什么是小分子药物呢？一般来说往嘴里送的药很多都是，比如常见的布洛芬，泰诺，阿司匹林。很多人一看这些都是随便哪个药店里都有的非处方药，很不上台面的样子。其实小分子药物也有高大上的，不少癌症靶向药就是小分子药物，像肺癌是中国发病、致死人数最多的癌症，中国人作为东亚裔，肺癌癌细胞里出现一类叫EGFR突变的致癌突变比例非常高，可以占到所有患者的三四成。针对EGFR突变肺癌的靶向药如今已经有三代了，都是小分子，包括第三代EGFR突变靶向药代表奥希替尼。奥希替尼2023年的全年全球销售额是57亿美元，在所有药物里排名25，肿瘤药物里排名第四。

有小分子药物，就有大分子药物。这类药物分子比较大，随之而来的结构也更复杂。非常重要的一点，大分子药物往往没法通过化学合成来生产。

一个典型的大分子药物是胰岛素。胰岛素是一种蛋白质，在所有蛋白质里胰岛素非常小，人胰岛素只有51个氨基酸。但它和小分子药物比就是庞然大物，人胰岛素的分子量是5800多，而前面提到的奥希替尼呢？分子量499。

药用的胰岛素是怎么生产的呢？最早是从动物内脏里富集提取，现在都是用将基因工程将胰岛素基因放入细菌等微生物，利用细胞发酵来生产。和小分子的化学合成不一样，这是因为大分子药物太复杂了，不可能化学合成，至少在经济性和规模性上都不现实。

目前比较普遍的大分子药物是单克隆抗体，比如肿瘤领域免疫治疗的标杆，PD-1/PD-L1药物，大家可能也听说过，K药，O药，它们在分子类型上都是抗体这类大分子。

大分子药物由于不是化学合成，无论是从生物体里提取——比如现在还在用的丙种球蛋白就是血清提取，还是生物发酵生产——包括单克隆抗体在内的大部分大分子药，理论上就不可能做到一模一样。

还是举例，抗体药物在生产过程中，那些制造抗体的细胞会在抗体这类蛋白质分子上加上多糖分子，即糖基化，该过程没法做到绝对一致。大名鼎鼎的PD-1药物K药，是当下全球药品销售冠军，它的市场专有期到2028年结束，届时肯定有很多仿制K药的厂家，不过无论是哪家仿制，它们做出来的K药仿制版只会是类似K药，而不是K药的复制品。这和小分子药物有显著区别。在制药领域，我们将这种大分子药物的仿制版本称为biosimilar，生物类似药，和仿制药generic，有严格区分。

讨论仿制药价格、有效性、安全性这些大家非常关心的药品话题时，我们一定要注意我们在说小分子药物，它们通过化学合成生产，完全可以做到复刻。

2. 从原研药到仿制药

搞明白讨论仿制药是讨论小分子药物还有一个重要意义，就是这样才能理解原研药到仿制药的审核过程。实际上仿制药、原研药，这些名词、概念都和药品的监管审核相关。国内还有原研药、创新药两个说法，一般来说创新药是指还有专利保护的原研药，原研药则是“原厂”产品。由于过去国内创新药做的少，集采选择仿制药后也就有进口原研消失之说

前面说过仿制药是相对原研药，两个的英文分别是generic和brand。brand也是品牌的意思，和原研药的概念很般配。原研药很多时候就是来自第一个研发这个药物的药企，这些企业通过多年研究，第一个证实这些分子有治疗效果，第一个向药品监管机构申请把这些药物分子用于治疗疾病，也是第一个向市场推广这些药物。

有这么多个第一，原研药就有很明确的品牌，你是世界第一嘛，你的名字就很响亮了，是吧？所以brand这个名字对原研药来说真的很贴切。原研药不仅是第一，不少时候还是唯一。大家可能也猜到这是在说专利，准确来说是药品的市场独占期制度，专利是这种市场独占期制度里非常重要的一环，但市场独占期不只靠专利。

专利制度不是为医药行业设立，可作为维护知识产权的重要机制，医药行业与专利制度建立了紧密关系。很长一段时间里，小分子药物占据了上市药物的绝大多数。前面说了小分子药物可以复刻，而且化学合成小分子药物的成本还比较低。如果没有知识产权保护，第一个做出某个小分子药物的药企要花很多成本在研发上，第二个去复刻的反而成本很低，和前者的竞争下会有优势。所以药企很早就意识到专利是个好东西，有了专利，专利有效期内——一般是20年，不用担心别人来抄袭。

这在现代药物研发里尤为重要。大家可能也听说过新药研发周期很长，动辄十几年。假设没有专利保护机制，你天天盯着辉瑞默沙东那些大药企在研的药物，抄下来去抢跑，没人能搞研发了。所以医药行业申请专利很有讲究，理论上拖得越晚申请，专利过期的日子也越晚，但这带来更高的被人抢了的风险，因此一般来说你看到一期临床试验的时候，别人早就申请相关专利了。

专利制度解决了新药研发周期长、风险高的困境，假设一个新药从这个药物分子申请专利起用了15年走完整个研发申请上市的过程，上市后还有5年有专利保护，别的药企没法动它，市场上只可能有这一个原研药。原研药企可以靠这种垄断地位卖高价——创新药的价格远远高于生产成本，收回新药研发的风险成本，原研药的商业逻辑闭环就此达成。

不过这没有完成整个药品行业的逻辑闭环。药品不像手机等电子产品，7年前苹果发布iPhone X，说是划时代的产品，但现在基本没人用了。阿司匹林的活性成分乙酰水杨酸最早是1897年由拜耳制药的科学家合成，现在120多年过去了，很多人仍然要用这个药，没有被淘汰。

一个原研药失去专利保护后，市场很可能仍然需要这个药，而且这种需求很多时候不会因为其他药物的出现而被压缩。这就带来医药行业另一个要解决的商业逻辑：原研药专利保护期过了怎么办？

很多人可能想，小分子药不是化学合成可以复刻吗，没了专利限制，所有药企都抄家伙上啊。没那么简单！别忘了药品不是普通商品，需要药品监管机构审核批准后才能上市。以FDA为例，FDA管美国的药品、食品，除了处方药非处方药，保健品也归FDA管。维生素等保健品和药品的一个关键区别是，保健品不需要FDA批准就可以上市卖，药品只有FDA批准了才能在美国卖，这点是不是原研药都一样。

原研药刚才讲了，基本是仅此一家别无分号，药企从临床试验验证到向FDA等药监部门申请，一路走下来没问题。可等原研药专利过期了，其它企业也想生产这个药，就有一个监管问题：监管部门应该以什么标准来要求，是要这些企业一样去1期到3期临床试验这么走一遍，就是和原研当初申请上市一样管理，还是考虑到原研已经完成验证以及化学小分子药的可复制性，做简化。

理清这个重要的监管原则问题，距今其实只有40年，1984年，美国通过了Hatch-Waxman法案，该方案明确了专利保护结束后，其它企业复制原研药时——也就是做仿制药的时候，可以用过去原研药取得的临床试验数据。翻译成人话就是，FDA审核仿制药时不用像原研药那样，问生产厂家你的3期临床试验结果怎么样，有效性安全性数据在哪里，这些仿制药企业只要指指原研药的数据就可以了。仿制药企要做的，只是证明自己真的是仿制药——复刻了原研药。

Hatch-Waxman法案简化了仿制药审核上市的过程，大大利好仿制药。原研药也因此有了比较明确的仿制药竞争时间点——本来因为仿制药审批要求和原研一样，仿制药入场很难，这似乎让原研药企业吃了大亏，是吧？但Hatch-Waxman法案和美国大部分法案一样，有平衡。该法案为原研药提供了市场专有期补充机制，如果FDA审核慢，浪费掉的专利保护期限会弥补给原研药。演变到现在，就是只要是个新的化合物分子（NME），FDA批准上市后，无论专利期还有多久，5年内不会批任何仿制药。这也是之前我说原研药是看市场独占期，不是光看专利的原因。当然，导致市场独占期变化的因素很多，这里只用新分子保护作为例子，不多展开。

Hatch-Waxman法案给了原研药更明确的市场专有期，知道多少时间内无论如何都不会出现幺蛾子，跑出个仿制药抢道，毕竟真实世界里专利的有效期不是专利局给的，是在法院打官司打出来的。原研药企业就算有专利，仿制药企业可以起诉说专利有问题，如果法院支持，说专利无效，那么专利保护也消失了。

Hatch-Waxman法案是在监管层面给原研药、仿制药双方都划清了赛道，减少了不确定性，对双方都利好。确立了原研药在相对明确的市场独占期里获得垄断地位，收回原研药企业创新的成本，以及在原研药市场独占期结束后，仿制药可以顺利进入市场，降低医药开支，也不让原研药处于可以一辈子吃老本的负激励状态。

目前全球销售额最高的药品都是原研处方药，但同时美国市场上90%以上的处方药又都是仿制药，就是这种赛道二分带来的。

3. 生物等效性到底是什么

通过Hatch-Waxman法案，美国最早完成了原研药与仿制药的赛道分割，时至今日，欧洲、日本等发达国家以及中国，原研药与仿制药监管原则都与Hatch-Waxman法案带来的FDA监管方案类似。因此，我们可以以美国FDA的管理办法为参考。

Hatch-Waxman法案确定仿制药审批不需要再重复验证临床有效性的试验，也就是整个1-3期临床试验过程，这种简化的基础是承认小分子药物的可复刻性，即只要你生产的仿制药照抄了原研药，二者在疗效上不会有区别。

随之而来的，FDA等监管机构就需要确定什么样的仿制药属于照抄了原研药。

那么首先，现代的药品生产都需要符合GMP生产标准，一套用于食品、药品等产品的良好生产标准，保障做出来的药品等质量稳定可靠。原研药都是走GMP标准，仿制药显然也不能差了，一样要GMP。

其次，既然是复刻，使用的剂量、次数等也必须和原研药一样。像阿司匹林，原研药有一个规格叫低剂量阿司匹林，是81毫克一片，针对该版本阿司匹林的仿制药也必须一样是81毫克一片，少了不行，多了也绝对不可以。

上面这两点都容易理解，不过确定仿制药是否做到复刻原研的关键标准是接下来这一条：做到生物等效性。说到集采仿制药可靠性时经常会提及仿制药一致性评价，这个一致性评价的核心其实也是生物等效性。

那生物等效性到底是啥呢？想象任何一个药物，比如阿司匹林，它是如何起效的？当然不只是因为你吃了一个81毫克的阿司匹林药品就有效了。这81毫克的阿司匹林药片有效，是因为吃到肚子里后，药片里的活性成分，乙酰水杨酸，有一定比例会被吸收，进入血液，达到一定的血药浓度，药物靶向的器官组织因此也能碰到一定量的药物分子，受到调节影响，才最终表现出治疗效果。

所以，81毫克的原研阿司匹林有效，不是因为这里面有81毫克阿司匹林这个表面功夫，而是因为人吃了这个药，吸收代谢过程里构成了特定的体内药物浓度特征（曲线）。多少时间内达到血药浓度高峰，多少时间维持在一定浓度以上，多少时间被代谢排出，这在医药领域被称为药代动力学。药物在体内的实际分布情况，和疗效直接对应。像我们说一个药多少剂量以上属于有效剂量，再超过多少呈现为毒性，实际也是反应不同剂量背后的体内血药浓度。

生物等效性就是指仿制药要在血药浓度曲线这些特征上和原研药等同。什么算等同？是要两条血药浓度曲线完美叠加在一起吗？没那么夸张。其实就算是原研药，不同的人吃了后血药浓度也会有一定差别。根据多年的研究，仿制药的血药浓度只要在原研的80-125%之间，二者就属于没有实质差别，也就做到了生物等效性。

80-125%这个生物等效性标准是FDA多年来批准仿制药的标准。仿制药企业只要通过小规模的临床试验，比如招募十几，二十来个志愿者，比较自己的仿制药和原研药的血药浓度曲线，就能确立生物等效性。这相比动辄数年，招募上千人的3期临床试验，过程与成本都大幅简化。

在一些关于仿制药医保集采的讨论里，有些人提出生物等效性不等于临床等效性。当然，生物等效性试验和验证原研药有效性的3期临床试验完全不同。但也不能忽视生物等效性与临床等效性之间应该是高度相关的。想一下，原研药的临床治疗效果是怎么来的？是的，它是通过3期临床试验验证。可那只是验证方法。疗效的科学原理基础呢？难道不正是该药进入人体后形成了一定的血药浓度，药物分子对人体组织器官起了调节作用吗？如果仿制药把这一定的血药浓度给复刻了，还能没有疗效吗？要是这样还没用，原研药的有用又如何解释？总不会是玄学吧？

生物等效性这个指标有多硬，参考仿制药在美国的使用。除了极少数仿制药与原研药不能互换，绝大多数美国的仿制药和原研药默认可以互相取代。有些医生写处方写了原研药的牌子，患者到药房取药时，药房会直接换成仿制药。有的保险也会只保仿制药，要求把原研换成仿制。而大量研究都证实FDA批准的仿制药，临床有效性和原研药一样。

4. 仿制药和原研药的同与异

不过仿制药就算做到生物等效性，大家拿到手上的仿制药和原研药还是会有点“不一样”。只是你看到、感受到的不同，在FDA等药监部门眼里并不重要，不影响它们认为仿制药和原研药相同。

为什么呢？因为你拿一片仿制药和一片原研药，最明显的很可能是它们的外观、颜色不同，有些可能气味、口感也不一样。很多人可能觉得这样两个看着就完全不一样的东西，FDA说一样，也太扯了。

实际上你看到的那些不同，搞不好是仿制药的故意而为之。因为药品作为商品，原研药获得的专利等市场专有期保护只是一类保护，药企还会有其它商业保护措施。

比如常用的一个退热镇痛药，泰诺，其实是它的原研药企业强生注册的品牌，原研药英文brand，就是指它们上市时弄的品牌。泰诺这个原研药的成分是对乙酰氨基酚，专利保护早就结束了，市场上有很多仿制药。但这些仿制药可以管自己叫泰诺吗？不能！因为泰诺是强生注册的商标啊，强生申请的对乙酰氨基酚专利过期了，和泰诺商标的法律保护没有关系。所以那些泰诺的仿制药，在包装上只能说自己成分是对乙酰氨基酚，和泰诺一样，不能说自己也是泰诺。

药企的品牌意识可能超出你的想象，很多细节上也会有品牌保护，也直接导致你拿到的仿制药看上去和原研不一样。比如药片的颜色，特定形状，很多原研药企业还会刻上公司名字或缩写，以及特定的编号。这些仿制药企业在技术上能不能去复刻？当然可以。很多卖假药的不就复刻了吗？但正经仿制药企业会去复刻吗？不会！它很可能还要故意做的不一样一点。因为万一有类似，很可能就侵犯了原研药的商标保护等等，反而不能卖了。

这些仿制药和原研药的差别，在FDA等监管部门来说无关紧要，不影响药品的安全性有效性。可老百姓拿到药的时候可能就会留下仿制药和原研药不是一回事的印象了。

举个例子，中国药房零售端销量最高的一个处方药，常年都是西地那非（sildenafil）。属于你问周围一圈男同胞，可能都说自己不用，一看药房销售数据，又好像人人都在用。西地那非的原研很有名，就是万艾可（Viagra），不仅品牌响亮，连那蓝色小药丸的形象也是深入人心。仿制药的西地那非能不能也去做个蓝色小药丸的样子，不怕吃官司的话可以，想安心卖药的话还是算了。如果有哪位男同胞说必须看到蓝色小药丸的样子才有感觉，仿制的西地那非不行，那其实不是仿制药不行，是个人有点别的问题。

我们刚才说生物等效性，侧重点都在药物的有效成分，像乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、西地那非都是有效成分。真正的药片里除了这些有效成分，还有辅料。仿制药有时候用的辅料可能和原研会有区别，以及在药物科学上它的制剂，formulation未必完全一样。网上不少人也会说这些不一样，所以仿制药不好。实际上，辅料、制剂也是FDA审批仿制药时看的，要求就是不影响最终的有效性安全性。

对于小分子化学药物来说，绝大部分的生产没那么玄乎。就算有些原研药的生产一开始比较高精尖，等到市场专有期结束，仿制药入场的时候，那些生产条件、方法可能在行业里也泯然众人了。

像是虽说血药浓度在80-125%都属于生物等效，但大型研究显示美国上市的仿制药和原研药差别仅为3.5%。我们不能排除在极为罕见的情况下，有些患者刚好对某个仿制药使用的辅料过敏，原研药用的辅料不一样，从而产生治疗差异（其实这种情况反过来也可能发生），但在绝大多数情况下，合格仿制药和原研药对患者来说没区别。而我们绝大部分个人，真的没那么特殊，都会属于没区别的情况。

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