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靶向B细胞疗法在神经免疫疾病中的探索与应用。
神经系统自身免疫性疾病是人体免疫系统错误地攻击自身神经系统而造成神经系统组织结构和功能损伤的一类疾病，通常具有高复发、高致残性[1]。在重症肌无力（MG）等神经系统自身免疫性疾病中，B细胞及浆细胞通路通过产生自身抗体、抗原递呈、释放细胞因子、形成胸腺或异位生发中心等机制，参与疾病的发生与发展，因此B细胞成为包括多种神经系统自身免疫性疾病的治疗靶点[2,3]。
MG是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头（NMJ）传递障碍的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体（AChR）抗体是最常见的致病性抗体，约占85%，其次为肌肉特异性受体酪氨酸激酶（MuSK）及低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）等抗体，这些抗体可干扰AChR聚集、影响AChR功能及NMJ信号传递[4]。由此，靶向B细胞疗法在MG治疗中越来越受到关注，对此，“医学界”有幸邀请到上海交通大学瑞金医院陈晟教授深入解读B细胞疗法在MG中的作用机制、临床研究与实践应用，并以此展望神经系统自身免疫性疾病领域的未来发展方向。
致病性抗体分泌源头，B细胞及浆细胞成为神免疾病核心环节
2022年我国发布了一项有关神经系统自身免疫性疾病的流行病学数据，通过调查2016-2019年全国1665家三级医院住院系统后发现，中国整体神免疾病发病率呈增高趋势，亚组分析中发现发病率随着年龄的增长出现增高趋势[1]。在治疗方面，以MG为例，传统免疫治疗方案（激素+免疫制剂）仍然是经典治疗方案，但一项奥地利回顾性研究显示，MG患者经过传统标准治疗后，发病1年后仍有近一半患者未达到微小状态（MMS）或更好，超一半患者仍需强化免疫治疗[5]，并且长期使用激素或免疫抑制剂还可能带来体重增加、代谢紊乱、骨质疏松等一系列并发症，并增加肝肾功能异常等不良事件风险[4]。这些证据表明，对于MG乃至更多神免疾病，临床上仍存在未满足的治疗需求，因此靶向免疫治疗成为更加有效、精准和安全的治疗策略。
图1 MG发病机制简要示意图（图源锐景）
陈晟教授提到，当前神经系统自身免疫性疾病发展得非常迅速，涵盖的疾病谱系也非常广，在MG、多发性硬化（MS）、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、自身免疫性脑炎（AIE）等致病性抗体主要介导的疾病中，B细胞/浆细胞在其病理机制中均发挥着越来越大的作用，既是抗体产生细胞，也是免疫反应的传感器、协调者和调节因子，特别是B细胞还可以通过参与抗原呈递、促炎细胞因子的产生（旁观者激活或抑制）以及促进异位生发中心来调节T细胞活化过程，这种协同作用使靶向B细胞治疗成为一种极具吸引力的治疗策略[3]。在过去十年中，针对B细胞表面分子的靶向B细胞疗法已在神经系统自身免疫性疾病领域展现良好前景。
在发育与分化过程中，B细胞从骨髓中产生并在成熟后进入循环系统，最终在淋巴组织和淋巴器官发挥功能。B细胞和浆细胞的分化机制相当复杂，幼稚B细胞经过抗原激活后进入生发中心，进一步分化成熟为浆母细胞、浆细胞、记忆B细胞，其中浆细胞可分为短寿命浆细胞和长寿命浆细胞，浆母细胞、短寿命浆细胞和长寿浆细胞是自身抗体的来源。目前，靶向B细胞治疗主要集中在中间分化的B细胞亚群（如成熟B细胞、浆母细胞），以及终末分化的B细胞亚群（浆细胞、记忆B细胞），这些B细胞亚群均参与了致病性抗体的产生及MG的发生发展[6]。
图2 B细胞生长发育过程 [7]
靶向B细胞疗法百花齐放，双靶点作用机制全面阻断抗体生成
目前靶向B细胞疗法可分为直接靶向B细胞治疗和间接靶向B细胞治疗，前者主要针对B细胞表面标志物（CD20，CD22，CD52，CD19），导致B细胞耗竭，近年来第二代及第三代靶向CD20的单克隆抗体、靶向CD19单抗在其他非MG神经系统自身免疫性疾病临床研究中取得了较好结果，但陈晟教授也指出，在临床中观察到，对于MG或AIE，单纯使用抗CD20单抗有时并不能达到满意疗效，患者仍然可出现疾病复发，这可能与其无法覆盖长寿命浆细胞有关。
陈晟教授强调，在AChR抗体阳性MG中，长寿命浆细胞可能扮演了非常重要的角色，因此需要探索其他治疗靶点。既往研究发现，B细胞及浆细胞成熟发育的不同阶段主要依赖两种细胞因子（BLyS/APRIL）的激活与表达，其中BLyS主要参与B细胞的发育成熟过程，APRIL则主要参与浆细胞存活及分泌抗体的过程，单独抑制BLyS或APRIL对浆细胞的存活影响较小，BLyS/APRIL的共同丢失能够直接导致浆细胞，包括长寿浆细胞和短寿浆细胞死亡[8]。
图3 泰它西普作用靶点
有研究观察到MG患者血清中BLyS水平升高且与AChR抗体滴度呈正相关，不仅如此，BLyS/APRIL水平在NMOSD、MS、AIE、CIDP等其他神经系统自身免疫性疾病的血清或脑脊液中均发现有所增高，这些证据提示，抑制BLyS/APRIL通路是治疗MG乃至更多神经系统自身免疫性疾病的潜在生物标志物及治疗靶点[9-12]。在间接靶向B细胞治疗中，泰它西普可通过双重抑制BLyS/APRIL，直击致病性抗体产生的源头（B细胞及浆细胞通路），并覆盖长寿命浆细胞，从而全面减少致病性抗体的产生[6]。
近期公布的一项II期临床研究数据显示，在24周的研究期间泰它西普耐受性良好，并有效地降低了gMG的严重程度[13]。研究结果显示，在第24周，泰它西普160mg组QMG评分平均降低7.7分，240mg组平均降低9.6分，提示gMG患者的临床状况有所改善。在应答率分析方面，治疗4周时，240mg组60.0%的患者QMG评分降低≥3分，53.3%的患者QMG评分降低≥5分。随着治疗时间延长，患者改善率不断增加，24周时，240mg组100%患者QMG评分降低≥3分，86.7%的患者QMG评分降低≥5分。研究结果表明泰它西普能显著改善gMG患者的病情，降低患者残疾程度，同时安全性良好。这进一步证实了BLyS/APRIL通路在MG中的关键致病作用。
图4 泰它西普II期临床研究结果： 不同剂量组治疗24周QMG评分变化
大胆尝试，小心求证：靶向B细胞疗法未来可期
神经系统自身免疫疾病中致病性自身抗体存在差异，可分为靶向神经胶质细胞或髓鞘、靶向神经肌肉接头、靶向神经元蛋白这三大类，基于不同机制，不同的致病性抗体可导致不同的疾病，表现为不同临床特征[14,15]，陈晟教授将其比喻为“每种抗体如同性格与行为各异的孩童”，部分表现为急性或亚急性重度神经系统症状，部分表现为慢性神经退行性变，需要对不同抗体的具体致病机制与特点进行深入研究，从而对疾病形成更深刻的认知。随着疾病机制和靶向治疗的研究进展，当前临床上许多神免疾病患者的神经功能恢复良好，这也给临床医生带来极大信心。
陈晟教授也提到，对于MG及其他神经系统自身免疫性疾病而言，个体化原则尤为关键，任何治疗方法都需要跟患者进行充分沟通，充分告知患者和家属治疗的潜在获益和风险，建立起医患信任之后才能更好地指导患者进行对因治疗，改善临床症状与体征，同时做好规律随访，评估疾病进展或复发风险，及早干预，阻断疾病发展。
展望未来，陈晟教授认为，对于MG以外的神经系统自身免疫性疾病，当使用一线和二线的免疫治疗之后如仍然不能达标，出现疾病复发或者残疾加重，此时可能需要回顾疾病机制，是否B细胞/浆细胞（长寿命浆细胞）在其中扮演了重要角色？是否可采用针对这一治疗靶点的靶向药物？对此，陈晟教授持谨慎、乐观、坚持的态度，即大胆尝试的同时也要小心求证，才能探索出更多全新的治疗方法，为患者及疾病治疗与管理提供更多治疗选择。
结语
靶向免疫治疗开辟了MG等神经系统自身免疫性疾病治疗的新时代。随着更多临床研究证据的获得、更多生物技术药物的获批，未来传统的非特异性免疫抑制治疗有望被能更精准化控制病情、使患者有更高生活质量的靶向免疫治疗所代替。基于B细胞/浆细胞通路在MG及其他神经系统自身免疫性疾病致病机制中的核心作用，靶向B细胞疗法的地位越来越受到重视，临床应用也愈发广泛，当然靶向免疫治疗仍存在一些亟待回答的问题，如靶向药物的治疗时间与疗程、转换药物治疗方案等，这值得在未来进一步深入探索，为未来的神经免疫领域带来新的春天。
专家简介
陈 晟 教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科 科副主任 主任医师 教授 博士生导师
中华医学会神经病学分会神经免疫学组 委员
中国医师协会神经内科医师分会神经免疫疾病专业委员会 委员
中国卒中学会免疫分会神经免疫学组 委员
中国医师协会神经修复专委会神经免疫学组 副组长
中国医药教育学会神经免疫专委会 副主任委员
中国罕见病联盟自身免疫性脑炎专委会 常委
上海市医学会神经内科分会神经免疫、遗传学组 委员
上海市医师协会罕见病分会 委员
上海市免疫学会神经内科专业委员会 副主任委员
第四届中国医师协会杰出青年神经内科医师
柳叶刀主刊，Nature medicine审稿人
以第一作者或通讯作者在Lancet Neurology, Immunity，JAMA Neurology，Eclinicalmedicine，Radiology, Nature structural molecular biology，Brain，Annals of Neurology, Journal of Neuroinflammation, Autophagy，Neurology，Molecular Neurodegeneration，Journal of Neurology等杂志发表论著、评述或短篇80余篇。影响因子580，他引次数4320； 参加编写各类专著20余部。主持国家自然科学基金4项，入选上海青年拔尖人才，上海市曙光学者，上海东方学者特聘教授。
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