刘继红教授：日新月异，精益求精，2024年晚期或复发子宫内膜癌治疗年终盘点

前言

子宫内膜癌的发病率居中国妇科恶性肿瘤第2位，确诊时多数为早期，数据显示80%为I期1。早期子宫内膜癌患者的预后较好，5年和10年生存率分别为95%和77%，但是晚期子宫内膜癌患者预后较差，Ⅳ期患者5年生存率仅20%左右2。

既往子宫内膜癌的主要治疗手段为手术和放化疗，随着临床研究的开展，靶向治疗和免疫治疗也在晚期和复发转移的子宫内膜癌中显示出良好的疗效3。其中，度伐利尤单抗+卡铂/紫杉醇治疗后再接受度伐利尤单抗±奥拉帕利一线维持治疗为新诊断晚期或复发性子宫内膜癌患者带来显著临床获益；Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）治疗子宫内膜癌患者的中位缓解持续时间（DoR）达到16.4个月。因此，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心刘继红教授进行复发或转移性宫颈癌年终盘点，汇总晚期或复发子宫内膜癌一线治疗和二线及以上治疗的研究进展。

日臻完善，子宫内膜癌的一线治疗收获颇丰

度伐利尤单抗+卡铂/紫杉醇治疗后序贯度伐利尤单抗±奥拉帕利一线维持治疗

在2024年3月的美国妇科肿瘤学会年会（SGO）上，公布了度伐利尤单抗+卡铂/紫杉醇治疗后序贯度伐利尤单抗±奥拉帕利一线维持治疗的生存结果和其他次要疗效终点结果4-5。III期安慰剂对照，双盲的试验DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10的结果显示，在意向治疗人群（ITT）中，度伐利尤单抗组、奥拉帕利联合度伐利尤单抗组的中位PFS分别达到10.2个月和15.1个月，优于单独化疗组（9.6个月）；在dMMR人群中，度伐利尤单抗组和奥拉帕利联合治疗组较化疗组分别降低了58%和59%的疾病进展或死亡风险，度伐利尤单抗联合奥拉帕利组中位PFS达到了31.8个月，化疗组中位PFS为7.0个月；在pMMR人群中，化疗组、度伐利尤单抗组和奥拉帕利联合度伐利尤单抗组的中位PFS分别达到9.7个月、9.9个月和15.0个月，奥拉帕利联合度伐利尤单抗组较化疗组降低了43%的疾病进展或死亡风险。

图1. DUO-E研究中ITT人群的PFS结果4

根据错配修复（MMR）状态所进行的事后探索性亚组分析显示，度伐利尤单抗联合奥拉帕利治疗的pMMR患者的中位DoR是对照组的两倍以上（18.7个月 vs 7.6个月）。对其他次要终点的分析亦显示，接受度伐利尤单抗联合奥拉帕利治疗的pMMR患者展现较对照组更优的治疗效果。与化疗组相比，联合治疗组第二次病情进展或死亡风险（PFS2）降低了32%（未达到 VS 19.5个月，HR 0.68；95%置信区间[CI] 0.48-0.95）。安全性数据显示联合方案总体耐受性良好。

图2. DUO-E研究的pMMR亚组中其他次要疗效结果5

不久后在2024年6月的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，进一步发表了DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10研究中，不同BRCA1和/或BRCA2突变状态人群的结果6。BRCA突变患病率总体较低，dMMR患者中有12.6%存在BRCA突变，pMMR患者中只有4.0%存在BRCA突变。pMMR非BRCAm亚组中度伐利尤单抗联合奥拉帕利组与单独化疗组的PFS结果（HR=0.57）与整体pMMR亚组一致（HR=0.57）。结果表明在ITT和pMMR人群中观察到，无论BRCA突变状态如何，度伐利尤单抗联合奥拉帕利组与单独化疗组相比，均具有临床获益。

表1. DUO-E研究中不同BRCA突变状态的PFS结果6

多塔利单抗+化疗

2024年SGO公布了多塔利单抗+化疗的III期RUBY研究的生存结果7。数据显示，在总人群中多塔利单抗+化疗取得OS获益，多塔利单抗+化疗组的中位OS为44.6个月，安慰剂组中位OS为28.2个月。在dMMR/MSI-H亚组中，中位随访36.6个月，多塔利单抗+化疗组的中位OS未达到，安慰剂组为31.4个月。在pMMR/MSS亚组中，中位随访37.5个月，多塔利单抗+化疗组和安慰剂组的中位OS分别为34.0个月和27.0个月。在2024年ASCO公布的III期RUBY研究的PFS和OS事后分析显示，在dMMR或pMMR患者中，多塔利单抗+化疗组与安慰剂相比可观察到显著的PFS和OS获益，且dMMR与pMMR患者的PFS和OS无显著差异8。

2024年SGO公布了多塔利单抗联合化疗后序贯多塔利单抗联合尼拉帕利维持治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌的结果9。数据显示，在总人群中，尼拉帕利组中位PFS为14.5个月对比安慰剂组8.3个月，疾病进展或死亡风险降低40%。在pMMR/MSS人群中，多塔利单抗+尼拉帕利的中位PFS为14.3个月；在dMMR/MSI-H人群中，多塔利单抗+尼拉帕利组的中位PFS未达到。多塔利单抗+尼拉帕利的安全性与己知基本一致。

帕博利珠单抗+卡铂/紫杉醇

2024年SGO公布了NRG GY018研究中帕博利珠单抗+卡铂/紫杉醇（CP）与安慰剂+CP治疗后的总生存期、无进展生存期结果10。数据显示，在dMMR人群中，帕博利珠单抗+CP组的OS数据更有利，进展或死亡风险降低了45%（HR=0.55）。在pMMR人群中，OS升高并呈现获益的趋势（HR=0.79）。且研究者和BICR评估的PFS一致显示帕博利珠单抗治疗后，结局出现有意义的改善。两组中大多数患者的肿瘤表达PD-L1，定义为PD-L1综合阳性评分≥1。在dMMR人群中帕博利珠单抗+CP组和单独化疗组中位PFS分别为无法达到和8.3个月（HR=0.44）；在pMMR人群中，帕博利珠单抗+CP组和单独化疗组的中位PFS分别为13.1个月和8.5个月（HR=0.5）。

仑伐替尼+帕博利珠单抗

2024年SGO公布了仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比化疗作为晚期或复发性子宫内膜癌的一线治疗的III期研究ENGOT-en9/LEAP-001的初步结果11。数据显示，与化疗相比，仑伐替尼+帕博利珠单抗在亚组中延长了PFS和OS。其中，dMMR人群中HR分别为0.61和0.57；既往新治/辅助化疗亚组中pMMR人群HR分别为0.60和0.67；全人群中HR分别为0.52和0.64。且与化疗相比，仑伐替尼+帕博利珠单抗的ORR更高，全人群中仑伐替尼+帕博利珠单抗的ORR为63.5%，而化疗组为43.1%。

与日俱新，开拓子宫内膜癌二线及以上新疗法

Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）

2024年ESMO公布了Dato-DXd治疗卵巢癌或子宫内膜癌患者的II期TROPION-PanTumor03研究结果12。数据显示，Dato-DXd单药治疗在既往含铂化疗后疾病进展的晚期/转移性卵巢癌和子宫内膜癌患者中显示出令人鼓舞的疗效。在子宫内膜癌队列中，Dato-DXd单药治疗的ORR为27.5%，中位DoR为16.4个月。在卵巢癌队列中，Dato-DXd单药治疗的ORR为42.9%，中位DoR为5.7个月；在铂敏感患者中，Dato-DXd单药治疗的ORR为66.7%，中位DoR为8.5个月；在铂耐药患者中，Dato-DXd单药治疗的ORR为34.6%，中位DoR为5.6个月。安全性数据显示，Dato-DXd单药治疗的安全性可控，最常见的TEAE为口腔炎和恶心，且大多为1/2级。

图3. Dato-DXd治疗子宫内膜癌的疗效12

Sacituzumab Tirumotecan（sac-TMT）

2024年ESMO公布了Sacituzumab Tirumotecan（sac-TMT）在既往接受过治疗的晚期子宫内膜癌和卵巢癌患者中的II期研究结果13。数据显示，Sac-TMT单药治疗在既往接受过治疗人群中表现出有前景的抗肿瘤疗效。在子宫内膜癌队列中，ORR为34.1%，中位PFS和中位DoR均为5.7个月；在卵巢癌队列中，ORR为40.0%，中位PFS为6.0个月，中位DoR为5.3个月。且Sac-TMT单药治疗的安全性特征可控，常见的TRAE为血液学毒性。

卢卡帕利

2024年SGO公布了卢卡帕利较安慰剂在转移性和复发性子宫内膜癌维持治疗的一项随机、双盲、II期研究的结果14。数据显示，转移和复发性子宫内膜癌一线或二线化疗后使用卢卡帕利维持治疗能显著改善患者PFS，PFS的改善具有统计学和临床意义。ITT人群中，卢卡帕利较安慰剂组的中位PFS为28.1个月及8.7个月（HR：0.45；95%CI：0.26-0.80；P=0.005），中位OS为未达到及28.4个月（HR：0.48；95%CI：0.23-1.03；P=0.055）。卢卡帕利的安全性数据与既往报道一致，3/4级TRAE发生率为35.9%。

尼拉帕利

2024年国际妇科癌症学会（IGCS）年会公布了尼拉帕利单药维持治疗在复发和转移性子宫内膜癌患者中的疗效和安全性的研究结果15。数据显示，中位随访时间为28.4个月，总人群中尼拉帕利单药维持治疗的中位PFS为11.50个月，其中，复发性子宫内膜癌组和转移性子宫内膜癌组的中位PFS分别为11.51个月和11.08个月，这表明接受尼拉帕利维持治疗的患者出现了有临床意义的改善。安全性数据显示，23/26（88.5%）患者发生了治疗相关不良事件，最常见的≥3级TRAE为中性粒细胞计数减少（19.2%）和白细胞计数减少（11.5%）。

小结

在过去的一年中，无论是晚期或复发子宫内膜癌的一线还是二线及以上疗法，在免疫治疗和靶向治疗领域均取得了一定进展。度伐利尤单抗联合卡铂和紫杉醇作为晚期或复发性子宫内膜癌的一线治疗方案，疗效不受MMR状态的影响；Dato-DXd单药治疗在既往化疗后疾病进展的晚期/转移性子宫内膜癌患者中显示出令人鼓舞的疗效。随着前瞻性临床研究试验的不断开展，晚期或复发子宫内膜癌的治疗有望得到进一步提升，为患者提供了更多的治疗选择和更好的预后。

- 刘继红 教授 -

• 中山大学肿瘤防治中心妇科教授、主任医师、博士生导师

• 中华医学会妇科肿瘤学分会（CSGO）第四、五届委员会 副主任委员

• 中国抗癌协会子宫体肿瘤专业委员会 主任委员

• 国家癌症中心国家肿瘤质控中心宫颈癌质控专家委员会 副主任委员

• 中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会（CSCCP） 副主任委员

• 中国医师协会妇产科医师分会 常务委员

• 中国放射性肠损伤研究协作组第一届委员会 执行组长

• 广东省医学会妇科肿瘤学分会 主任委员 兼青年委员会主任委员

• 广东省医学会妇产科学分会 名誉主任委员、妇科肿瘤学组组长

• 中国南方肿瘤临床研究协会妇科肿瘤分子诊疗专业委员会 主任委员

参考文献：（向上滑动阅览）

1. 子宫内膜癌多学科团队协作诊疗临床实践中国专家共识. 2024.

2. 俞梅,向阳. 子宫内膜癌筛查进展. 中华医学杂志,2024,104(10):769-774.

3. 子宫内膜癌诊断与治疗指南（2021年版）.

4. Sook Chon, et al. Durvalumab + carboplatin/paclitaxel followed by durvalumab with or without olaparib as first-line treatment for endometrial cancer （DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10）: objective response rate and duration of response by mismatch repair status. 2024 SGO. Scientific Plenary V.

5. Jean-Francois Baurain, et al. Durvalumab + carboplatin/paclitaxel followed by durvalumab ±olaparib as a first-line treatment for endometrial cancer: overall survival and additional secondary efficacy endpoints by mismatch repair status in the DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10 trial. 2024 SGO. Scientific Plenary V.

6. Els Van Nieuwenhuysen, et al. Durvalumab + carboplatin/paclitaxel followed by durvalumab ± olaparib as first-line treatment for newly diagnosed advanced or recurrent endometrial cancer in the DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10 trial: results by BRCA1 and/or BRCA2 mutation status. 2024 ASCO. Poster Abstract 5595.

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9. Mansoor Raza Mirza, et al. Dostarlimab plus chemotherapy followed by dostarlimab plus niraparib maintenance therapy in patients with primary advanced or recurrent endometrial cancer in Part 2 of the ENGOTEN6-NSGO/GOG-3031/RUBY trial. 2024 SGO. Scientific Plenary I.

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撰写：Atopos

审校：Atopos

排版：Yian

执行：Aurora

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