胰腺癌被称为癌中之王，是恶性程度极高的消化道肿瘤，患者五年生存率仅13%。约80%的胰腺癌患者出现恶病质，表现为极度消瘦，伴随严重的脂肪组织、肌肉组织消耗及系统性炎症反应。恶病质不仅严重影响患者的生活质量，还会降低治疗效果，缩短生存期。因此亟需深入探究胰腺癌恶病质发生进展的分子机制，寻找有效的治疗策略。
铁死亡是铁依赖性的磷脂过氧化作用驱动的一种独特的细胞死亡方式。近年来发现铁死亡可促进脂肪和肌肉消耗加剧恶病质进展。然而，肿瘤细胞如何通过诱导肌肉细胞发生铁死亡，促进肌肉消耗及恶病质发生进展的分子机制仍不清楚。
近日，中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学全国重点实验室刘明洋研究员团队及北京医院普通外科许静涌副主任团队在Cancer Letters杂志合作发表题为Tumor-derived miR-203a-3p potentiates muscle wasting by inducing muscle ferroptosis in pancreatic cancer的研究论文。
该研究发现，肿瘤分泌外泌体来源的miR-203a-3p在胰腺癌恶病质发生进展方面发挥重要作用。研究证实，miR-203a-3p通过靶向肌肉细胞内转录因子ZEB1，转录性抑制Fe2+转运相关基因SLC11A2，促进肌肉细胞发生铁死亡和肌肉萎缩。该研究阐明了miRNA促进肌肉消耗的分子机制，为治疗胰腺癌恶病质提供了新的靶点。
研究首先通过应用胰腺癌患者的肿瘤和肌肉组织样本进行miRNA测序，发现miR-203a-3p在恶病质患者的肿瘤组织、肌肉组织和血清外泌体中均显著上调表达，并与患者较差预后和恶病质指征密切相关。进一步研究发现，铁死亡在肌肉消耗过程中起到关键作用。恶病质患者的肌肉组织和经肿瘤诱导的萎缩肌肉细胞中，铁死亡通路被显著富集。通过分析GEO数据库胃肠道肿瘤患者基因表达谱，发现五基因SLC11A2、SLC39A14、PARP16、FNDC5、STZ1与铁死亡密切相关，经功能实验证实SLC11A2同肌肉萎缩相关性最高。机制上发现miR-203a-3p通过靶向ZEB1 mRNA的3’UTR区域抑制ZEB1表达，缓解了ZEB1对SLC11A2的转录性抑制作用，进而上调SLC11A2表达，促进Fe²⁺从细胞内囊泡向囊泡外转运，增加肌肉细胞质中亚铁离子含量，促进了肌肉细胞铁死亡的发生，诱发肌肉萎缩。进一步在胰腺癌恶病质小鼠体内注射铁死亡抑制剂，发现抑制铁死亡可显著缓解胰腺癌小鼠的肌肉萎缩。这一发现进一步证实铁死亡在恶病质中的关键作用，提示铁死亡可能是一个潜在治疗靶点。
综上所述，该研究发现了miR-203a-3p通过靶向ZEB1上调SLC11A2促进铁死亡的新机制。五基因预测模型联合血清外泌体miR-203a-3p检测，对胰腺癌恶病质筛查及监测具有重要意义。通过抑制铁死亡，可有望缓解肌肉萎缩，改善胰腺癌患者的生活质量和预后。这些发现为胰腺癌恶病质的筛查和治疗提供了潜在的靶点。
中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学全国重点实验室刘明洋研究员和北京医院普通外科许静涌副主任为该论文共同通讯作者。中国医学科学院肿瘤医院博士后胡雨萌、北京医院硕士研究生胡宜福和中国医学科学院肿瘤医院博士研究生张少博为论文共同第一作者。
https://doi.org/10.1016/j.canlet.2025.217523
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