前言
近年来，针对抗体偶联药物（ADC）的药物研发已进入高速发展阶段，其在肿瘤领域的研发热度更是持续增长，尤其针对TROP2、HER2等热门靶点的研究探索均已斩获多项突破性成果。近期，TROP2 ADC的代表性药物Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）治疗既往经治的伴可靶向基因组变异（AGA）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的II期TROPION-Lung05研究结果正式发表于国际顶级医学期刊J Clin Oncol（IF=42.1）[1]，进一步验证了Dato-DXd在该类患者中的应用价值。基于此，医脉通特邀中山大学附属第一医院唐可京教授就TROPION-Lung05研究进行解读，并分享TROP2 ADC在晚期NSCLC领域的当前研究现状及未来发展趋势。
图1. TROPION-Lung05研究荣登JCO
TROPION-Lung05成果发布，Dato-DXd为经治
伴AGA晚期NSCLC患者带来新选择
TROP2是一种跨膜糖蛋白，其在NSCLC中高度表达，包括38-64%的腺癌和35-75%的鳞癌[2,3]。近年来，多款TROP2 ADC均已进入临床研究阶段，其中Dato-DXd在晚期NSCLC治疗领域表现亮眼，在多项研究中均展现出优异结果。此前，I期TROPION-PanTumor01研究提示，Dato-DXd在包括AGA人群在内的晚期NSCLC患者中显示出良好的疗效和安全性[4]。TROPION-Lung05研究进一步评估了Dato-DXd用于经治伴AGA NSCLC患者群体的治疗效果。
TROPION-Lung05是一项全球性、开放标签、单臂II期临床研究，旨在评估Dato-DXd（6.0 mg/kg，Q3W）用于既往经≥1线靶向治疗和含铂化疗治疗后进展的伴AGA（含EGFR突变、ALK重排、ROS1重排、RET 重排、BRAF突变以及MET异常等）的晚期或转移性NSCLC的有效性与安全性。研究的主要终点为基于盲态独立中心评估（BICR）的客观缓解率（ORR），次要终点为缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及安全性等[1]。
在2021年3月29日至2022年12月14日期间，共137例患者接受Dato-DXd治疗。患者中位年龄为61岁，既往中位治疗线数为3线，其中71.5%的患者针对晚期/转移性疾病接受过≥3线治疗。在137例患者中，超半数（56.9%）患者携带EGFR突变，超20%（24.8%）患者伴有ALK重排。
疗效数据显示，在总人群中，经确认的ORR为35.8%，DCR为78.8%，中位DOR为7.0个月，中位PFS和中位OS分别为5.4个月和13.6个月（表1，图2）。亚组分析提示，EGFR突变患者获益似乎更佳，确认的ORR为43.6%，DCR为82.1%，中位DOR为7.0个月，中位PFS为5.8个月（表1），中位OS为18.3个月。尤为值得关注的是，在既往接受过奥希替尼治疗的EGFR敏感突变或T790M突变患者中，ORR可达49.1%。ALK重排患者的ORR则为23.5%，DCR为73.5%，中位DOR为7.0个月，中位PFS为4.3个月（表1），中位OS为9.3个月。
表1. TROPION-Lung05研究基于BICR评估的抗肿瘤活性结果
图2. TROPION-Lung05研究总人群PFS和OS分析
安全性数据显示，Dato-DXd的治疗相关不良事件（TRAEs）多为1-2级，≥3级TRAEs的发生率为28.5%。其中，最常见的≥3级TRAEs包括口腔炎（9.5%）、淀粉酶升高（5.1%）、贫血（2.9%）、恶心（2.2%）和食欲下降（2.2%）。且绝大多数不良事件可通过对症处理得到有效治疗，整体安全性可控可管理。
总体而言，Dato-DXd在既往经治的伴AGA晚期NSCLC患者中尤其是EGFR突变患者中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。提示Dato-DXd有望为预后不良且缺乏有效治疗手段的难治NSCLC患者群体提供具有临床意义的获益。
专家点评
近年来，生物制药技术不断进步，推动ADC进入高速发展阶段，尤其在肿瘤治疗领域，ADC药物研发热度持续增长。其中TROP2 ADC Dato-DXd凭借其高活性载药、稳定的四肽可裂解连接子、优化的药物/抗体比和强效旁观者效应等独特属性为晚期NSCLC患者带来全新选择。
尽管当前晚期NSCLC治疗领域已建立起包含靶向治疗、免疫治疗以及化疗等在内的多种标准治疗手段，但患者在接受这些标准治疗后通常仍难以逃脱耐药结局。针对这一难题，Dato-DXd在多项相关临床研究探索中取得了令人瞩目的成果。III期TROPION-Lung01研究显示，Dato-DXd治疗既往经治的晚期NSCLC较多西他赛可显著改善PFS（4.4 vs 3.7 个月，HR = 0.75，P = 0.004）；且亚组分析提示，非鳞癌患者（HR = 0.63）与伴AGA患者（HR = 0.38）接受Dato-DXd治疗PFS获益更佳[5]。更早报告的I期TROPION-PanTumor01研究同样提示Dato-DXd在伴AGA晚期NSCLC 患者群体中获益更优[4]。而TROPION-Lung05研究更是进一步明确了即使在既往中位治疗线数达3线的情况下，Dato-DXd在伴AGA晚期NSCLC中仍展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。尤为值得关注的是，Dato-DXd在EGFR突变亚组中展现出更优结果，其在既往经奥希替尼治疗的EGFR突变人群中ORR更是达到49.1%[1]，这一优异结果与我国EGFR突变患者占比较高且以三代EGFR-TKI为优选治疗的现状高度契合。同时，TROPION-Lung01/05汇总分析同样提示Dato-DXd可作为既往经治的EGFR突变患者的潜在新选择[6]，且评估Dato-DXd联合奥希替尼用于EGFR突变初治/经治人群的III期TROPION-Lung14/15研究也在积极进行中。此外，基于Dato-DXd在该类人群中展现出的优异成果，其近期已获FDA突破性治疗认定用于EGFR突变晚期NSCLC经治患者，或有望打造该类患者的治疗新标准。
对于不伴AGA的晚期NSCLC患者，Dato-DXd则进一步开展了联合治疗探索，同样取得了可喜结果。Ib期TROPION-Lung02研究显示，Dato-DXd+帕博利珠单抗±铂类化疗的双药和三药联合治疗在总人群中（≥1线）ORR分别为38%和49%，在初治人群中ORR均超50%[7,8]。Ib期TROPION-Lung04研究同样提示，Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂联合治疗在不伴AGA晚期NSCLC中具有可行性，总人群中（≥1线）双药和三药治疗的ORR分别为47.4%和71.4%，初治人群中分别为50.0%和76.9%[9]。此外，III期TROPION-Lung07、TROPION-Lung08和AVANZAR研究也在进一步探索Dato-DXd与免疫联合治疗策略在不伴AGA晚期NSCLC患者中的一线治疗应用，结果值得期待。
除Dato-DXd外，其他TROP2 ADC如SKB264等新型药物也已初显成效，有望为晚期NSCLC患者带来更多有效选择。
总体而言，当前针对TROP2 ADC的积极探索正在引领NSCLC领域迈入一个崭新时代。作为代表性TROP2 ADC药物，Dato-DXd在晚期NSCLC中开展的单药和联合探索方案均显示出广阔的应用前景，有望打破晚期NSCLC标准治疗耐药后的治疗困境，并进一步建立晚期NSCLC一线治疗的新格局。相信后续随着更多TROP2 ADC的新药研发以及更多高质量研究结果的披露，晚期NSCLC患者能够迎来更为多元、更为有效的治疗选择。
专家简介
唐可京 教授
中山大学附属第一医院呼吸与危重症医学科副主任，药学部主任/党总支部书记、感染性疾病科主任
医学博士，主任医师，博士生导师，博士后合作导师
美国范德堡 (Vanderbilt) 大学医学中心访问学者
美国德州大学西南医学中心 (UTSW) Harold C. Simmons综合癌症中心访问科学家
中山一院肺癌MDT首席专家，Ⅲ期肺癌多学科联合规范化诊疗中心、肺癌诊疗一体化中心、肿瘤免疫治疗不良反应MDT团队负责人
中国医师协会呼吸医师分会肺癌工作委员会 委员
中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会 常委
中国抗癌协会个案管理专业委员会 常务委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专委会 常务委员
广东省医学会呼吸病学分会 副主任委员
广东省医学会临床药学分会 副主任委员
广东省医学会肺部肿瘤学分会 常务委员
广东省医师协会临床试验专业委员会 副主任委员
广东省临床试验协会 (GACT/CTONG) 理事
广东省女医师协会呼吸与危重症专业委员会 副主任委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会 副主任委员
广东省基层医药学会肺癌专业委员会 副主任委员
广东省医疗行业协会肺部肿瘤管理分会 副主任委员等
参考文献：（向上滑动阅览）
1. Sands Jacob, Ahn Myung-Ju, Lisberg Aaron, et al. Datopotamab Deruxtecan in Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer With Actionable Genomic Alterations: Results From the Phase II TROPION-Lung05 Study.[J] .J Clin Oncol, 2025 Jan 6:JCO2401349.
2. Inamura Kentaro, Yokouchi Yusuke, Kobayashi Maki et al. Association of tumor TROP2 expression with prognosis varies among lung cancer subtypes.[J] .Oncotarget, 2017, 8: 28725-28735.
3. Mito Remi, Matsubara Eri, Komohara Yoshihiro et al. Clinical impact of TROP2 in non-small lung cancers and its correlation with abnormal p53 nuclear accumulation.[J] .Pathol Int, 2020, 70: 287-294.
4. Toshio Shimizu, Jacob Sands, Kiyotaka Yoh, et al. First-in-Human, Phase I Dose-Escalation and Dose-Expansion Study of Trophoblast Cell-Surface Antigen 2-Directed Antibody-Drug Conjugate Datopotamab Deruxtecan in Non-Small-Cell Lung Cancer: TROPION-PanTumor01.[J] .J Clin Oncol, 2023, 41: 0.
5. Ahn Myung-Ju, Tanaka Kentaro, Paz-Ares Luis, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Docetaxel for Previously Treated Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: The Randomized, Open-Label Phase III TROPION-Lung01 Study.[J] .J Clin Oncol, 2025, 43: 260-272.
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8. Benjamin Philip Levy, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) plus pembrolizumab (pembro) with or without platinum chemotherapy (Pt-CT) as first-line (1L) therapy for advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC): Subgroup analysis from TROPION-Lung02. 2024 ASCO 8671.
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撰写：Shirley
审校：Shirley
排版：Yian
执行：Uni
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