衰老伴随着机体衰老细胞的积累，是导致多种慢性疾病发生的重要危险因素，包括虚弱、癌症和多器官功能障碍等，给整个社会带来巨大的负担。
以往研究发现，抗衰老药物的干预可以延缓与年龄相关的疾病的发生，并促进健康衰老。然而，抗衰老药物开发的一个主要挑战是寻找有效的靶点。
2025年2月17日，华东理工大学李剑、胡泽岚以及海南大学李宝力等团队在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志发表题为“Glibenclamide targets MDH2 to relieve aging phenotypes through metabolism-regulated epigenetic modification”的文章。
该研究发现线粒体苹果酸脱氢酶 (MDH2) 是一个有希望的抗衰老靶点，靶向 MDH2 可通过代谢表观遗传调控延缓衰老过程。此外，研究还发现常见的降糖药物格列本脲可以通过抑制MDH2延缓细胞衰老和小鼠衰老。
研究人基于先前报道的靶向线粒体的抗衰老化合物（Chl）设计化学探针，进行了基于活性的蛋白质谱分析，以发现磺脲类药物的潜在抗衰老靶点，最终确定MDH2是一个潜在的靶点。
随后检测了阿霉素诱导的衰老MRC-5细胞和复制性衰老小鼠胚胎成纤维细胞中MDH2的水平。结果显示，MDH2水平与细胞衰老呈正相关。
为了测试磺酰脲类药物对MDH2的影响，研究人员评估了多种磺酰脲类药物包括氯磺丙脲（Chl）、格列本脲（Gli）、甲苯磺丁胺（Tolb）、格列齐特（Glic）和格列吡嗪（Glip）对MDH2的活性的影响。结果发现，Gli对MDH2的抑制率最高，而Chl仅表现出微弱的抑制作用。此外，Gli在阿霉素诱导的衰老细胞中，对衰老相关SA-β-gal染色的缓解效果优于Chl。
为了进一步证实Gli对延缓细胞衰老的作用，研究人员检测了阿霉素诱导的MRC-5衰老细胞中p16的水平，正如预期的那样，p16水平在Gli处理的细胞中显著降低。此外，Gli干预还可以显著缓解多种衰老细胞产生衰老相关分泌表型。
为了验证Gli在体内的抗衰老作用，研究人员给12月龄小鼠每天注射Gli、NMN或溶剂对照，直至死亡。经过17个月的治疗（29月龄），Gli治疗的小鼠的皮毛颜色和毛发状况变得更好。此外，Gli治疗显著延长了自然衰老小鼠的寿命，并降低了小鼠晚年（26至27个月龄）的总体虚弱评分。这些结果表明Gli延长了自然衰老小鼠的寿命和健康寿命，证实了MDH2抑制剂Gli在体内具有良好抗衰老作用。
从机制上看，MDH2 抑制或敲低会破坏中心碳代谢，然后增强蛋氨酸循环通量，随后促进组蛋白甲基化。值得注意的是，H3K27 的三甲基化（被确定为逆转细胞衰老的关键甲基化位点）在MDH2敲低的自然衰老小鼠的肝组织中显著升高。这些发现表明 MDH2 抑制或敲低可通过代谢表观遗传调控延缓衰老过程。
总而言之，该研究发现靶向 MDH2 可缓解衰老表型，从而增强蛋氨酸循环通量并逆转与年龄相关的组蛋白甲基化改变。作为 MDH2 的小分子抑制剂，Gli 是一种有前途的先导化合物，可以对其进行修饰以实现最佳的 MDH2 抑制活性和药代动力学特性。基于 Gli 的衍生物可以开发以更好地靶向 MDH2，并通过代谢干预在缓解衰老和减轻与年龄相关的疾病方面具有巨大的治疗潜力。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02157-3
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