"医生,我的关节疼得厉害,走路都困难了。"今年1月,57岁的王阿姨(化名)在接受PD-1抑制剂治疗第4个疗程后出现了严重的关节炎症状。这种情况并非个例。

随着免疫检查点抑制剂(ICIs)在临床上的广泛应用,类似王阿姨这样出现免疫相关不良反应(irAE)的病例也越来越多。据统计,约15-20%的患者在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗后会出现严重的免疫相关不良反应。这些副作用可能影响任何器官系统,发作时间也难以预测。

那么,是什么导致了这些免疫相关不良反应?我们能否提前预测哪些患者更容易出现这类副作用?最近,来自德国柏林夏里特大学医学院的研究团队发现了一个有趣的现象 - 单核细胞分泌的IL-10水平可能是预测严重免疫相关不良反应的关键指标。

这项研究追踪观察了43名接受PD-1抑制剂治疗的癌症患者,通过定期采集血液样本,研究人员发现:

治疗有效的患者体内,活化的T细胞和NK细胞数量明显增加,且这些细胞产生更多的干扰素γ和肿瘤坏死因子α。这说明PD-1抑制剂确实通过激活免疫系统来发挥抗肿瘤作用。但更有趣的是,在出现严重免疫相关不良反应的患者中,研究者观察到一个特殊现象:他们的单核细胞产生的IL-10水平显著降低。 "这个发现让我们很惊讶。"该研究的通讯作者Na教授说,"IL-10是一种重要的抗炎因子,它能抑制T细胞的过度增殖。当单核细胞产生的IL-10减少时,就像失去了'刹车',导致T细胞无限制地活化和增殖。"

为了验证这一发现,研究人员进行了进一步实验:

他们将患者的单核细胞分离出来培养24小时,测量培养液中的IL-10水平。结果发现,未出现严重不良反应患者的单核细胞确实产生更多IL-10。

更关键的是,当他们将这些含有高浓度IL-10的培养液加入到T细胞培养体系中时,T细胞的增殖受到明显抑制。这进一步证实了IL-10在调节免疫反应中的重要作用。

这项研究不仅帮助我们理解了免疫检查点抑制剂治疗中出现不良反应的机制,更为临床实践提供了新的思路:

IL-10可能成为预测免疫相关不良反应的生物标志物。通过监测患者血清IL-10水平的变化,医生可以提前识别出高风险患者。这一发现也提示我们,在免疫治疗中,不仅要关注T细胞等适应性免疫细胞,单核细胞等天然免疫细胞的作用同样不容忽视。 "就像交通系统需要红绿灯一样,人体的免疫系统也需要适当的'刹车机制'。"Na教授形象地解释道,"IL-10就像是免疫系统的红灯,帮助维持免疫反应的平衡。"

不过研究团队也提醒,这项研究还存在一些局限性:

样本量相对较小,需要更大规模的临床验证。患者群体较为异质,包含多种不同类型的肿瘤。由于研究设计的限制,未能深入探讨器官特异性的免疫相关不良反应与IL-10水平的关系。 那么,对于正在接受或即将接受免疫检查点抑制剂治疗的患者来说,这项研究有什么实际意义呢?

首先,它提醒我们在免疫治疗过程中进行动态监测的重要性。通过定期检测血清IL-10等指标的变化,可能帮助医生更好地预测和管理治疗相关不良反应。

其次,这一发现为开发新的治疗策略提供了方向。例如,是否可以通过调节IL-10水平来预防或减轻免疫相关不良反应?这需要更多的研究来探索。

最后,这项研究再次强调了免疫治疗的复杂性。免疫系统就像一台精密的仪器,每个组成部分都发挥着重要作用。只有更好地理解这个系统的运作机制,我们才能让免疫治疗变得更加安全和有效。

正如去年一位接受免疫治疗的患者李大爷(化名)所说："刚开始听说治疗可能有副作用,心里挺担心的。但是通过定期检查和医生的细心监测,现在治疗效果不错,也没出现什么严重的不良反应。"

展望未来,随着对免疫治疗机制认识的不断深入,相信会有更多的生物标志物被发现,帮助医生为患者提供更精准的个体化治疗方案。正如Na教授所说："每一个新发现都让我们离理想的治疗目标更近一步。"

参考资料：Rosnev S, Sterner B, Schiele P, Kolling S, Martin M, Flörcken A, Erber B, Wittenbecher F, Kofla G, Kurreck A, Lang TJL, von Einem JC, de Santis M, Pelzer U, Stintzing S, Bullinger L, Klinghammer K, Geisel D, Ochsenreither S, Frentsch M, Na IK. Reduced monocytic IL10 expression in PD1 inhibitor-treated patients is a harbinger of severe immune-related adverse events. Eur J Cancer. 2025 Feb 25;217:115252. doi: 10.1016/j.ejca.2025.115252. Epub 2025 Jan 17. PMID: 39848112.