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一例44岁HER2阳性晚期乳腺癌伴肺、脑转移经治患者，应用德曲妥珠单抗实现颅内病灶稳定控制，PFS突破14个月。
本病例女性患者，于外院初诊为左乳浸润性导管癌伴肺转移，cT2（m）N3M1 IV期，Luminal B型，HER2阳性。患者在外院接受术前治疗和左乳癌切除术后约1年，头颅核磁检查提示出现脑转移。随后患者于外院行右小脑及蚓部肿瘤切除术，术后接受卡培他滨联合吡咯替尼治疗。脑转移复发后，患者于我院接受德曲妥珠单抗治疗，疗效维持稳定，脑转移灶显著缩小，PFS＞14个月并持续获益中。
病例简介
44岁未绝经女性患者，2020年9月乳腺超声检查提示左乳多发实性占位，既往无特殊。
辅助检查
2020年9月，患者于外院接受乳腺超声检查，提示左乳多发实性占位，较大者4.0*2.9*1.8cm。左腋下多发淋巴结。
2020年10月，患者外院接受左乳肿物及左腋窝淋巴结穿刺活检术，左乳腺肿物病理示：乳腺浸润性导管癌，Ⅱ级；免疫组化：ER（中阳30%），PR（－），HER2（3+），KI67（+70%）。左腋窝淋巴结病理见癌细胞。
2020年11月，患者外院接受胸部CT检查，提示双肺多发结节，较大者约8*5mm，考虑转移；左锁骨上区多发淋巴结，较大者约15*9mm。患者同时接受左锁骨上淋巴结穿刺活检术，病理示纤维组织内见癌浸润，结合病史及形态，符合乳腺浸润性导管癌转移。
外院诊断为：左乳浸润性导管癌伴肺转移，cT2（m）N3M1 IV期，Luminal B型，HER2阳性。
图1. 外院患者辅助检查资料
诊疗经过
■术前诊疗
2020年11月，患者术前于外院接受ddEC-ddT联合曲帕双靶治疗，疗效评估为PR。
2021年3月，术前胸部CT提示：患者双肺弥漫多发实性小结节较前缩小、减少，原较大者约8*5mm，现仅余少许索条。
■手术治疗
2021年3月，患者于外院接受左乳癌切除术，术后病理显示：MP分级为5级；未见脉管癌栓及神经侵犯；乳头、皮肤及基底切缘均未见癌；淋巴结未见癌转移（0/8）；肿瘤病理分期为ypT0N0。
■术后治疗
2021年3月，患者术后于外院接受曲帕双靶治疗1年，同时口服他莫昔芬。
2021年6月，患者于外院接受放疗：左胸壁+锁骨上下区+内乳区50Gy/25f，左锁骨上及左内乳原转移淋巴结区60Gy/25f。
■脑转移阶段
2022年5月，外院头颅核磁检查提示出现脑转移，停用他莫昔芬。
2022年5月，患者于外院接受右小脑及蚓部肿瘤切除术，术后病理提示符合乳腺浸润性导管癌转移；免疫组化：ER（+<5%），PR（-），HER2（3+），Ki-67（+50%）。
2022年6月，患者于外院接受卡培他滨（1.5g bid d1-14）联合吡咯替尼（320mg qd q21d）治疗。
2023年11月，外院头颅核磁检查提示脑转移复发。
2023年11月，患者就诊于北京肿瘤医院乳腺肿瘤内科，头颅核磁提示：右侧小脑半球内异常信号灶，约31*16mm，考虑复发。进一步完善胸腹盆CT、全身骨扫描未见明显异常。
图2. 我院患者影像学资料
2023年11月23日至12月16日，患者于我院接受第1-2周期的德曲妥珠单抗治疗（5.4mg/kg d1 q21d），2周期疗效评估为疾病稳定，脑转移灶缩小（31mm→27mm）。
2024年01月8日至11月22日，患者于我院继续接受第3-17周期的德曲妥珠单抗治疗。6周期疗效维持稳定（27mm→30mm），8、11、14周期疗效评估为疾病稳定，17周期治疗后头颅核磁提示右侧小脑异常强化灶整体范围同前，内部实性强化局部范围增大。
18周期开始加用贝伐珠单抗（7.5mg /kg d1 q21d）。至今患者仍使用上述抗肿瘤方案，主要不良反应为Ⅰ-Ⅱ级中性粒细胞减少，轻度恶心。在德曲妥珠单抗治疗期间，患者PFS>14个月，并仍在持续获益中。
图3. 我院患者德曲妥珠单抗治疗期间影像学资料
专家点评
德曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中展现治疗优势
HER2阳性晚期乳腺癌疾病侵袭性强、复发风险高，约25%~50%的HER2阳性乳腺癌患者最终会发生脑转移，此类患者中位总生存期（OS）通常不足12个月[1]，给临床治疗带来了严峻挑战。目前，针对乳腺癌脑转移的治疗策略主要依赖于局部治疗，这类治疗手段在短期内控制脑转移患者病情的同时，也面临着后续疾病进展与生存质量不佳的挑战。基于对脑转移系统治疗的深入研究和临床证据积累，2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南提出：对于局部症状可控的HER2阳性乳腺癌患者，可以在密切MRI随访下，优先考虑使用具有中枢活性的抗HER2药物治疗[2]。
随着抗HER2靶向治疗药物的迭代发展，HER2乳腺癌脑转移患者的治疗格局迎来重要突破。TKI因分子量小，可有效穿透血脑屏障实现中枢递药，对于治疗这类患者具有一定优势。HER2CLIMB研究、PERMEATE研究及BROPTIMA研究披露的数据表明，小分子TKI类药物在改善HER2阳性乳腺癌脑转移患者生存预后的同时也具备良好的颅内病灶控制效果[3-5]。结合本病例来看，患者发生脑转移后进行手术切除，术后应用卡培他滨联合吡咯替尼方案，患者获益明显，印证了小分子TKI类药物可遏制脑转移进展。
TKI经治后，患者应用德曲妥珠单抗，该治疗路径既符合当前CSCO指南推荐[2]，也突出了德曲妥珠单抗的治疗价值。德曲妥珠单抗凭借高效的中枢递药、精准地靶向肿瘤细胞、良好的均一性、强效的旁观者杀伤效应，或可打破传统认知中血脑屏障对大分子靶向药物的限制，拓展了HER2阳性乳腺癌脑转移经治患者的治疗选择空间。
此外，德曲妥珠单抗在本案例中展现出的治疗价值与临床研究数据高度吻合。2024年Annals of Oncology杂志在线发表了一篇关于DESTINY-Breast01-03脑转移汇总分析的文章，结果显示：与对照组（TPC/T-DM1）相比，德曲妥珠单抗组在经治/稳定性脑转移患者的颅内客观缓解率（ORR）达45.2%（vs 27.6%），完全缓解率（CR）达16.3%（vs 3.4%）[6]。并且，2024 欧洲内科肿瘤学会（ESMO）大会公布的DESTINY-Breast12研究（Ⅲb/Ⅳ期多中心单臂研究）显示，基线脑转移患者接受德曲妥珠单抗治疗后中位PFS达17.3个月，12个月PFS率和中枢神经系统PFS率分别为61.6%和58.9%[7]。
图4. DESTINY-Breast 12研究生存数据
突破传统疗法瓶颈，德曲妥珠单抗彻底改写HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗标准
德曲妥珠单抗在HER2脑转移患者中显示出良好缩瘤效果，而在非脑转移患者群体中，其治疗效果更加优异。在DESTINY-Breast03研究的亚组分析中，经盲态独立中心审查（BICR）的结果显示，接受德曲妥珠单抗治疗的患者中，非脑转移人群占比为83.5%，其中位PFS达到37.3个月；而脑转移人群占比为16.5%，中位PFS为14.1个月[8]。该研究结果揭示，在非脑转移患者群体中，相较于脑转移患者，德曲妥珠单抗在延长PFS方面的优势更为显著。
不仅如此，德曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌总体人群中也取得了良好的获益。基于DESTINY-Breast03研究，德曲妥珠单抗成功挑战了恩美曲妥珠单抗（T-DM1）在HER2阳性晚期乳腺癌中的二线标准治疗地位，确立二线新标准。结果显示，德曲妥珠单抗组的中位PFS相较于T-DM1组实现大幅提升（28.8个月 vs. 6.8个月，HR=0.33，P<0.001），疗效优势约达4倍[8]。2024年ASCO年会公布的最终OS结果显示德曲妥珠单抗组中位OS达52.6个月，较T-DM1组延长近10个月（42.7个月）[9]，这一生存获益已逼近CLEOPATRA研究中一线双靶治疗的疗效水平。
图5. DESTINY-Breast 03研究PFS数据
基于上述研究结果，德曲妥珠单抗已相继被CSCO乳腺癌诊疗指南、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会乳腺癌诊治指南与规范、美国国立综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）晚期乳腺癌指南等国内外权威指南一致推荐作为HER2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗方案[2,10-12]。
总之，本例HER2阳性晚期乳腺癌伴肺、脑转移经治患者，自应用德曲妥珠单抗至今，颅内缩瘤显著，患者PFS已超过14个月，目前仍在持续获益中，显著改善了患者的生存预后。 本病例从真实世界角度不仅印证了德曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中的良好疗效，更为临床决策提供了新的循证依据：在疾病进展早期阶段及时选用强效靶向ADC药物，可能突破传统治疗瓶颈，实现生存获益的有效改善。值得注意的是，随着德曲妥珠单抗的临床价值获得国家医保目录认可，其可及性得到显著提升，经济因素不再成为临床应用的主要限制，期待未来好药的广泛应用能为更多乳腺癌患者带来“治愈”可能。
案例分享专家简介
宫莹 教授
北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科 主治医师
医学博士，毕业于北京大学医学部
第一作者发表SCI论文4篇
点评专家简介
宋国红 教授
北京大学肿瘤医院
北京大学肿瘤医院 乳腺肿瘤内科 主任医师，科副主任，内科教研室副主任，博士研究生导师
主持国家自然科学基金项目及留学人员科技活动择优资助项目
美国国立卫生研究院NIH国家癌症研究所NCI访问学者
中国健康促进基金会乳腺疾病专委会主任委员
北京癌症防治学会乳腺癌精准靶向诊疗专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员
国家卫生健康委人才交流服务中心高级人才评价项目专家
中国女医师协会乳腺专业委员会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委
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参考文献：
[1]Zimmer AS, Van Swearingen AED, Anders CK. HER2-positive breast cancer brain metastasis: A new and exciting landscape. Cancer Rep (Hoboken). 2022;5(4):e1274.
[2]中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南 2024版
[3]Lin NU, Murthy RK, Abramson V, et al. Tucatinib vs Placebo, Both in Combination With Trastuzumab and Capecitabine, for Previously Treated ERBB2 (HER2)-Positive Metastatic Breast Cancer in Patients With Brain Metastases: Updated Exploratory Analysis of the HER2CLIMB Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2023;9(2):197-205.
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[5]Yang Z, Meng J, Mei X, et al. Brain Radiotherapy With Pyrotinib and Capecitabine in Patients With ERBB2-Positive Advanced Breast Cancer and Brain Metastases: A Nonrandomized Phase 2 Trial. JAMA Oncol. 2024;10(3):335-341.
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[7]Harbeck N, Ciruelos E, Jerusalem G, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced breast cancer with or without brain metastases: a phase 3b/4 trial. Nat Med. 2024;30(12):3717-3727.
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[9]Cortés J, Hurvitz SA, Im SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial. Nat Med. 2024;30(8):2208-2215.
[10]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）[J]. 中国癌症杂志, 2023, 33(12): 1092-1187.
[11]Gradishar WJ, Moran MS, Abraham J, et al. Breast Cancer, Version 6. 2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2024;22(5):331-357.
[12]ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline; V1.1; May 2023.
*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。
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