肥胖及相关代谢疾病是全球范围内的公共健康难题。天然类黄酮——槲皮素具有多重生物学活性且安全无毒副作用，在改善代谢健康方面已展现出独特优势，但调控机制仍需进一步探索。
近日，浙江大学王新霞教授团队在Advanced Science在线发表研究论文Quercetin-Driven Akkermansia Muciniphila Alleviates Obesity by Modulating Bile Acid Metabolism via an ILA/m6A/CYP8B1 Signaling，揭示了槲皮素富集的Akkermansia muciniphila（A. muciniphila）通过m6A甲基化修饰调控宿主胆汁酸代谢最终改善肥胖。
槲皮素因其复杂的聚合结构，通常需要与肠道微生物互作间接发挥益生功能。不同于以往“关注槲皮素直接生理或药理作用”的研究，该团队以肠道菌群为切入点，发现槲皮素通过重塑小鼠肠道菌群结构，尤其是显著富集肠道益生菌A. muciniphila，抵抗肥胖及代谢紊乱。
为了确定A. muciniphila与宿主外周脂肪组织之间动态交流的潜在代谢产物，研究人员对HFD小鼠和HFD+A. muciniphila小鼠的血清样本进行非靶向代谢组学分析，注意到胆酸 （CA） 在A. muciniphila定植组小鼠的血清中含量显著升高，进一步结合体内外实验证实了CA通过激活脂肪组织中胆汁酸受体FXR调控脂质代谢和炎症因子的转录。
那么A. muciniphila如何提高血清中CA含量的呢？研究人员首先排除了A. muciniphila定植产生更多胆固醇以产生更多CA的可能性，接着对胆汁酸代谢通路中关键限速酶的表达进行检测，结果显示A. muciniphila定植可以显著提高肝脏和肝细胞中CYP8B1的表达。
先前有研究提出，无菌小鼠单一定植A. muciniphila后肝脏的m6A修饰发生显著改变，m6A是真核生物mRNA上最丰富的RNA修饰，在RNA的转运、翻译和稳定性等方面起关键性作用。鉴于Cyp8p1 mRNA含多个m6A修饰位点，研究人员提出科学问题：m6A修饰是否参与A. muciniphila对CYP8B1的调控？与预期相符，A. muciniphila处理通过提高FTO蛋白表达降低Cyp8b1 mRNA m6A甲基化水平，阅读蛋白YTHDF2识别并介导Cyp8b1 mRNA的降解，首次提出宿主胆汁酸代谢受表观遗传调控。
最后，研究人员对A. muciniphila的培养上清液进行非靶向代谢组学分析，鉴定到77种代谢产物，基于已有研究初步筛选出5种潜在代谢产物，进一步结合体内外实验确定了吲哚-3-乳酸 （ILA） 可能是A. muciniphila通过m6A修饰增强CYP8B1表达的关键代谢产物。
总的来说，槲皮素干预可以显著富集肠道益生菌A.muciniphila，通过菌群代谢产物ILA经FTO/m6A/YTHDF2/CYP8B1通路调控宿主胆汁酸代谢，改善肥胖及代谢紊乱。本研究提出了一个全新的代谢调控轴，拓展了m6A修饰对宿主胆汁酸代谢的调控作用，为肥胖的治疗提供了新的潜在靶点和干预策略。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202412865
制版人：十一
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