撰文 | 格格
运动训练是预防和治疗多种慢性疾病的有效手段，而运动能力是预测死亡率的强有力指标。
线粒体功能的提升是确保运动训练代谢适应的关键【1, 2】，而线粒体如何对训练进行代谢重塑的具体机制仍不明确。Ergothioneine （EGT，麦角硫因） 是一种从饮食中获取的稀有氨基酸，在人体组织中积累到较高水平。EGT水平与年龄相关的疾病呈负相关，而EGT补充剂在这些疾病模型中表现出保护作用【3】。EGT补充剂还能改善急性有氧运动表现，并在小鼠衰老模型中展现出良好的效果，因此有人提出EGT可能是“长寿维生素”【4】。尽管EGT在健康和疾病中具有广泛的影响，但其直接且生理相关的分子靶点仍然难以捉摸。
近日，来自美国马萨诸塞州波士顿丹娜-法伯癌症研究所癌症生物学系的Bruce M. Spiegelman和Hans-Georg Sprenger研究团队在Cell Metabolism杂志发表题为Ergothioneine controls mitochondrial function and exercise performance via direct activation of MPST的研究论文，该研究探索了运动训练如何影响线粒体代谢组重塑，发现了一种名为Ergothioneine（EGT） 的膳食来源的非典型氨基酸在运动训练后积累在肌肉线粒体中。EGT直接结合并激活线粒体酶3-巯基丙酮酸硫转移酶（MPST），从而增强线粒体呼吸和运动训练表现。
研究人员首先利用MITO-Tag小鼠，一种表达线粒体靶向3XHA标记的转基因小鼠，通过免疫沉淀技术 （MITO-IP） 快速分离了肌肉组织中的线粒体。通过代谢组学分析，研究人员发现运动训练导致肌肉线粒体中脂肪酸氧化途径中的一些代谢物积累，例如乙酰肉碱、丙酰肉碱、乙酰辅酶A、泛酸和NADH。最值得注意的是，运动训练导致肌肉线粒体中EGT的积累几乎翻倍，而EGT在肝脏和心脏线粒体中并未积累。
EGT是饮食来源的，哺乳动物无法自身合成，主要从肠道微生物和哺乳动物细胞通过特定的转运蛋白EgtUV和SLC22A4摄取。研究人员假设运动训练可能通过增加SLC22A4的表达来提高肌肉中EGT的水平，因为SLC22A4是EGT的特异性转运蛋白。研究表明，PGC-1α （过氧化物酶体增殖体激活受体γ共激活因子1α） 在运动训练后表达增加，并控制编码线粒体蛋白的核基因表达，从而诱导线粒体功能和生物发生。此外，PGC-1α作为PPARγ的共激活因子，进而调节SLC22A4的表达。因此，研究人员推测PGC-1α可能通过调节SLC22A4的表达来控制肌肉中EGT的水平。研究人员发现PGC-1α的表达在运动训练后肌肉中的表达增加，并且SLC22A4的表达也随之增加。此外，人类血浆代谢组学分析显示，在运动后，训练有素的年轻人的血浆中EGT含量显著增加。单细胞RNA测序分析显示，人类骨骼肌中的PPARGC1A和SLC22A4在肌细胞群体中表达最高，人类心脏中PPARGC1α和SLC22A4的表达相关。进一步研究人员使用MCK-PGC-1α小鼠，一种在肌肉组织中强制表达PGC-1α的转基因小鼠，发现MCK-PGC-1α小鼠的SLC22A4 mRNA和蛋白质表达显著增加。与此一致，MCK-PGC-1α小鼠肌肉中的EGT代谢物水平也显著增加。
为了确定EGT是否能够增加线粒体呼吸和氧化磷酸化，研究人员使用不同细胞类型 （C2C12肌管、原代腹股沟白色脂肪细胞和HeLa细胞） 的EGT处理，并测量了线粒体呼吸率。结果显示，EGT有效地增强了各种细胞类型中基础和最大线粒体呼吸。为了确定EGT控制线粒体呼吸的机制，研究人员使用蛋白质组积分溶解度改变 （PISA） 方法来鉴定蛋白质-配体相互作用。PISA实验结果显示，与细胞裂解物中其他蛋白质相比，MPST和细胞色素c （CYCS） 的热稳定性在PISA实验中增加最多。进一步的ITC和NMR实验证实了EGT与MPST的直接结合。研究人员还使用结构模型预测了EGT在MPST活性位点上的结合模式和取向，并与Glide对接结果一致。最后，研究人员使用酶学实验和细胞实验证实了EGT能够激活MPST，并通过MPST增加线粒体呼吸。
为了测试增加EGT在运动训练期间的可用性是否可以进一步增强耐力运动表现，研究人员制备了富含EGT的饲料，并在运动训练期间给小鼠喂食。结果显示，喂食EGT补充剂的饲料可以显著增加小鼠的耐力运动表现，包括增加运动速度和总运动距离。此外，喂食EGT补充剂的饲料还导致肌肉线粒体中EGT的积累，并重塑了肌肉代谢，使用MPST敲除小鼠进行实验，发现喂食EGT补充剂的MPST敲除小鼠的耐力运动表现没有显著提高。
图一 EGT激活MPST增强线粒体功能和运动能力
总之，该项研究通过一系列实验揭示了EGT如何通过直接激活MPST来增强线粒体功能和运动训练表现。这些发现为理解运动训练的分子机制和开发新的运动增强策略提供了新的见解。
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00024-5
制版人：十一
参考文献
1. Furrer, R., Hawley, J.A., and Handschin, C. (2023). The molecular athlete: exercise physiology from mechanisms to medals.Physiol. Rev.103, 1693–1787.
2. Hood, D.A., Memme, J.M., Oliveira, A.N., and Triolo, M. (2019). Maintenance of Skeletal Muscle Mitochondria in Health, Exercise, and Aging.Annu. Rev. Physiol.81, 19–41.
3. Smith, E., Ottosson, F., Hellstrand, S., Ericson, U., Orho-Melander, M., Fernandez, C., and Melander, O. (2020). Ergothioneine is associated with reduced mortality and decreased risk of cardiovascular disease.Heart106, 691–697.
4. Ames, B.N. (2018). Prolonging healthy aging: Longevity vitamins and proteins.Proc. Natl. Acad. Sci. USA115, 10836–10844.
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