突破芳香烃选择性氧化裂解的化学新策略，在烯烃存在下，让芳香烃先裂解

有机分子的快速构建依赖于我们控制化学反应的能力。化学选择性是在反应物优先作用于一种官能团而非其他官能团时实现的。通常通过利用反应路径中的电子效应或空间位阻效应，以及其他分子参数如pKa和氧化还原电位等来实现高水平的化学选择性。然而，当需要颠覆固有的反应模式，以存在更活泼官能团的情况下选择性作用于不太活泼的官能团时，就会出现挑战。在这些情况下，基于保护或去保护的多步骤方法往往是唯一可行的选择。已经证明，通过切换激发态反应物的电子构型可以控制化学反应的化学选择性。

芳香烃是从石油原料中大量生产的，然后转化为高价值材料。应用于芳香族化合物的大多数化学转化都是基于在其外围引入官能团。尽管这些反应在机理和合成特征上各不相同，但它们都保持了芳香基团的完整性。一个理想但常被忽视的策略是在选择性地引入官能团的同时破坏芳香体系。虽然人们已建立了一些去芳香化方法，但它们通常保持环状骨架不变。在破坏芳香性的同时打破环状框架的可能性发展得较少，但可能为开发具有多样性和正交反应性的高价值材料提供新方案。尽管具有巨大的合成潜力，但去芳香化策略的开发受到两个主要因素的限制：1.芳香分子具有高共振稳定性，使其相对不活泼；2. 任何克服这种惰性的化学试剂都更容易与产物反应，因为产物不具备初始的稳定化能量。这通常会导致副反应或过反应，从而限制了合成潜力和适用性。一个例子是芳烃臭氧化，其中中间不饱和产物的反应性比起始芳香分子高几个数量级，这通常会导致完全过度氧化，其中芳香基团变成羧酸官能团的合成子，许多初始碳原子转化为无法用于合成的副产物。

为此，来自德国亚琛工业大学的Daniele Leonori和Alessandro Ruffoni教授团队证明了可以通过光激发硝基芳烃来实现化学选择性，使活性较弱的底物在活性较强的底物面前发生转化。该工作以题为“Excited-state configuration of nitroarenes enables oxidative cleavage of aromatics over alkenes”发表在《Science》上。

【反应的发展】

作者从评估几种硝基芳烃（N1至N10）与1a的反应活性开始。选定了合适的溶剂（二氯甲烷）和温度（−65°C）。在硝基芳烃上引入吸电子取代基会增强其激发态的亲电特性，并确保烯烃的有效氧化裂解。然而，这一范式并未适用于与1a的反应，使用高度缺电子的N1时仅回收到了起始原料。降低硝基芳烃的亲电特性开始产生可行的氧化裂解结果，导致选择性生成邻位取代的苯甲酸酯1c。根据所使用的硝基芳烃（N2至N10），该反应以中等至良好的收率发生，质量回收率高，且未检测到其他副产物。

这一发现出乎意料且违背直觉，作者继续测试了N1至N10在环辛烯1d上的固有反应性。正如预期，降低硝基芳烃的亲电特性降低了裂解效率，这与在1a上获得的结果截然不同。此外，未能将这两种反应性特征与硝基芳烃的电子性质相关联。这在N1和N8完全正交的反应性中尤为明显，这两种反应似乎能够区分芳香族化合物与烯烃，反之亦然。

通过研究发现，硝基芳烃的最低三线态激发态构型可能是控制烯烃与芳香族化合物裂解的关键因素。N1和N8的激发态性质存在显著差异：N1主要形成短暂的n,π三线态，而N8则形成更稳定的π,π三线态，且激发态在整个π体系上离域。这种差异导致了它们与1a（芳香族化合物）和环辛烯1d（烯烃）反应时的化学选择性不同。通过计算所有硝基芳烃的两种三线态构型之间的能量差，并与它们对1a和1d的裂解效率进行比较，作者发现了一个清晰的反应性趋势：激发态中n,π贡献强的物种对烯烃具有高反应性，而逐渐降低π,π能级则使裂解转向芳香族化合物。这一发现意味着，通过调节硝基芳烃激发态的入口，可能实现在烯烃存在下对芳香族化合物的化学选择性类臭氧化裂解，反之亦然。实验验证表明，N8对含有不同烯烃的1-萘酚衍生物表现出完全的化学选择性，只生成芳香族裂解产物；而N1则对烯烃进行化学选择性裂解。这构成了一个“激发态控制化学选择性”的案例，其中硝基芳烃上激发态的离域程度决定了选择性，超越了氧化化学中的标准反应性模式。相比之下，使用其他具有中间三线态能隙值的硝基芳烃（如N3）会导致非选择性的芳香族和烯烃氧化，产生混合物。

图1. 反应的开发

【机理研究】

作者深入探讨了光激发硝基芳烃实现选择性氧化裂解芳香烃的反应机制。首先，通过紫外-可见吸收光谱研究确认，硝基芳烃与芳香烃或烯烃之间并未形成电荷转移复合物（EDA），这表明反应并非通过传统的电荷转移途径进行。对于具有π,π*三重态激发态的硝基芳烃N8，其在紫光照射下能够被激发并被瞬态吸收光谱检测到，且在无氧条件下具有1.9毫秒的长寿命。通过Stern-Volmer分析，N8与芳香烃1a之间的猝灭常数达到3.45×10⁹ M⁻¹s⁻¹，接近扩散控制速率，而与烯烃1d则未观察到猝灭现象，这进一步证实了N8对芳香烃和烯烃的区分能力。

计算化学研究揭示了N8与1a之间形成的瞬态复合物，该复合物通过弱色散力结合。从这个激发态复合物出发，形成“N掺杂”臭氧化物1b的过程可以通过两种路径实现，具体取决于C-O键形成的初始位置。计算表明，这两种路径在能量上几乎等同，且最终转化为1b的过程是无势垒的。此外，研究还发现，光激发导致硝基芳烃的极化，使得从二甲氧基苯单元到硝基的电荷转移发生。当遇到1a时，从萘环到N8芳香环的电荷转移在C-O键形成之前就已经开始，这一过程赋予了1a部分正电荷，而N8的硝基则带有部分负电荷，从而促进了C-O键的形成。

作者提出，N8能够选择性地与芳香烃（1a）而非烯烃（1d）发生反应的原因在于其π,π的激发态构型。由于缺乏n,π构型，N8无法通过自由基型[3+2]环加成与烯烃反应。相比之下，烯烃与N8反应时无法像芳香烃那样通过色散力获得稳定化，且电荷转移在能量上更为不利，这与烯烃通常具有更高的氧化电位相一致。这种反应模式使得N8能够有效应对芳香烃氧化裂解中的关键挑战，即在生成“N掺杂”臭氧化物1b后，由于缺乏进一步的激发态或基态氧化剂，潜在的副反应被有效抑制，从而避免了通常使用O₃时观察到的过度氧化问题。

进一步的机制研究涉及从“N掺杂”臭氧化物1b向最终产物1c的转化。在之前关于烯烃氧化裂解的研究中，作者发现“N掺杂”臭氧化物是稳定的，需要热解才能生成所需的羰基产物。然而，在N8与1a的反应中，1b并未被检测到，而是直接生成了1c，且无需水和低温条件。通过低温¹H NMR光谱学未能检测到1b，但通过与N4反应生成1b的实验获得了支持1,3,2-二氧杂唑啉形成的证据。计算表明，1b的热解涉及高达约25 kcal/mol的高能垒，但在室温下无水条件下，1b′缓慢转化为1c。此外，在-65°C下用光照射也能观察到1c的形成。因此，作者推测1b可能通过光化学引发的氮烯外排转化为1c。通过使用¹⁸O标记的N8进行实验，发现1c中的两个氧原子均来自硝基芳烃，这强烈支持了氮烯外排作为反应机制的可能性。作者推测光激发的1b可能通过逐步[3+2]环解离生成1c和氮烯副产物。

图2. 机理研究

【底物适用范围】

作者系统地研究了光激发硝基芳烃实现芳香烃氧化裂解的底物适用范围，以验证该方法的普适性和合成价值。研究首先从1-萘酚衍生物入手，通过改变O-取代基的性质，发现该方法对位阻较大的异丙氧基（Oi-Pr）和苄氧基（OBn）衍生物具有良好的兼容性，但对于乙酰氧基（OAc）和未保护的苯酚衍生物则不适用。此外，C2-烷基取代的1-萘酚也能顺利反应生成相应的邻位烯酮产物。对于C4-取代的1-甲氧基萘，该方法表现出广泛的底物兼容性，包括甲氧基（OMe）、易发生氢原子转移（HAT）的甲基、苯基、各类卤素、氰基和酯基等取代基，这些反应生成的β-官能团化烯醛类化合物为一类尚未广泛研究的化合物。此外，C8-取代的衍生物也能实现反应，生成邻位、邻位二取代的苯甲酸酯类化合物，这类化合物对于传统的电philic芳香取代（SEAr）和C-H活化反应来说是难以合成的。该方法还成功应用于扩展的苯并[a]蒽衍生物，以及2-甲氧基萘的氧化裂解，后者通过选择性断裂C1-C2键生成了与1c结构相反的酯和烯醛官能团分布的产物25c。

在研究过程中，作者还发现通过改变萘环上不同位置的甲氧基，可以实现选择性断裂。例如，在27a和28a的反应中，优先选择性地断裂C1-C2键，而非C5-C6或C7-C8键。此外，在29a的反应中，即使存在潜在的C4-酯基活化基团，C1-C2键的断裂仍然优先发生，这进一步证明了反应的选择性。由于烷基化的1-萘酚和2-萘酚是许多药物的核心结构，作者将该方法应用于多种复杂药物分子的氧化裂解。例如，萘普生酰胺（30a）、(S)-达泊西汀（31a）和普萘洛尔（32a）等药物分子在反应条件下均能顺利转化为相应的裂解产物，且反应对自由羟基具有一定的耐受性，但对于高度电子富集的叔胺基团则需要质子化以防止被硝基芳烃氧化。此外，度洛西汀（33a）含有高度HAT活化的苄位和α-O位，以及噻吩环，这些基团在臭氧条件下是不兼容的，但在N-Boc保护后，该底物也能以中等收率生成目标产物33c。

在进一步的底物拓展中，作者尝试了基于1-甲氧基萘的萘普生甲酯（34a）的氧化裂解，并成功生成了可进一步官能团化的产物34c。尽管萘本身无法参与该过程，但其1-甲氧基衍生物35a仍能以较低收率实现裂解。此外，对于喹啉和异喹啉等含氮杂芳烃，由于其电子贫乏，无法直接与光激发的硝基芳烃反应，但通过在其苯环上引入甲氧基后，可以高效地实现裂解，生成含有酯基和烯醛官能团的吡啶衍生物36c至38c。该方法的合成价值还体现在对商业喹啉39a和吖啶40a的裂解中，分别以良好至中等收率生成了四取代吡啶39c和三取代喹啉40c。这些结果表明，该方法为合成多官能团化的嗪类化合物提供了一种直接的逆合成策略。

图3. 萘和双环吖嗪的氧化切断

在探索芳香烃的底物范围时，作者还尝试了对甲氧基苯（即茴香醚）及其衍生物的裂解。尽管单甲氧基苯本身无法参与反应，但1,2-和1,4-二甲氧基苯41a和42a均能成功实现裂解，分别以低收率和中等收率生成相应的产物41c和42c。这些产物代表了一类新型的推-拉二烯化合物，可能在Diels-Alder环加成反应中具有潜在应用价值。此外，作者还研究了基于1,4-羟基醌核心的衍生物，例如43a，进一步证明了该方法对HAT敏感位点的兼容性，即使在更难去芳构化的衍生物存在下也是如此。44a和药物吡丙醚（45a）是两个非对称底物，分别含有环氧基团和2-羟基吡啶基团。在这些情况下，氧化裂解发生了非选择性反应，生成了两种异构体44c和44c'；45c和45c'。

此外，作者还尝试了对电子富集的唑类化合物的裂解。吲哚可以高效地在C2-C3键上发生裂解，生成相应的邻位甲酰胺基苯甲醛。尽管这种反应在机制上与单线态氧的反应相关，但该方法允许使用N-甲基、-苄基和-Boc衍生物（46c至48c），以及在C3、C5、C6和C7位上带有取代基的底物（49a至56a）。该方法还被应用于氮杂吲哚衍生物59a，生成了吡啶59c，以及结构复杂的褪黑素（57a）、吲哚洛尔（58a）和尼卡地平（61a）。尽管吲哚核心是电子富集的，但使用N8和N1也能够在68a和69a中实现芳香烃与烯烃之间的选择性裂解。最后，作者尝试将该方法应用于吡咯的裂解，这是目前尚无通用裂解方法的领域，因为吡咯在氧化条件下通常会发生不受控的分解。该方法的适用性扩展到了N-Boc和N-芳基衍生物（62a至65a），包括重磅药物伊拉普唑（67a）。这进一步证明了该方法对苯并咪唑和电子富集的吡啶环以及可氧化的亚砜基团的耐受性。非对称的N-Boc-2-芳基衍生物66a在裂解过程中表现出良好的选择性，主要在取代较少的C4-C5侧生成产物66c。

图4. 茴香类，吲哚类和吡咯类的氧化切断

总结，本文介绍了一种利用光激发硝基芳烃实现芳香烃选择性氧化裂解的新方法。通过调控硝基芳烃的激发态构型，实现了在烯烃存在下对芳香烃的优先氧化裂解，解决了传统臭氧化中芳香烃裂解难以控制的问题。研究揭示了该反应的机制，包括激发态的电子转移和氮烯外排过程，并展示了广泛的底物适用性，为复杂有机分子的合成和转化提供了新的策略。

来源：高分子科学前沿

声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！