全基因组关联研究（Genome-wide association study, 简称GWAS）是一种广泛应用于检测遗传变异与复杂疾病（性状）关联的研究方法。尽管GWAS已经成功鉴定了大量与复杂疾病（性状）相关的遗传变异，但这些变异通过人体组织中哪些特定位置的细胞影响疾病的发生和发展，仍然是当前人类遗传学研究的未解之谜。
2025年3月19日，西湖大学、西湖实验室、未来产业研究中心杨剑课题组在Nature上发表了题为Spatially resolved mapping of cells associated with human complex traits的研究论文。该研究开发了一种新的分析方法gsMap，通过整合全基因组关联研究数据和空间转录组数据，描绘了人类复杂疾病（性状）相关的细胞在组织中的空间分布。这一成果标志着我们在理解人类复杂疾病（性状）的生物学基础方面迈出了重要一步。
gsMap利用图神经网络整合细胞的表达谱和空间位置信息，在二维空间上为组织中的每个细胞识别出一组标签基因；以这些基因为桥梁，通过人类遗传学方法，将全基因组关联研究（GWAS）和空间转录组数据（Spatial Transcriptomics, 简称ST）相结合，构建疾病（性状）与细胞的关联，从而在单细胞水平上描绘疾病相关细胞在组织中的空间分布。研究团队将gsMap应用于110种人类复杂疾病（性状）和小鼠胚胎空间转录组数据，成功复现了多种已知的细胞-性状关联模式。例如，在小鼠胚胎的ST数据中，与智商（IQ）强关联的细胞主要分布在大脑，与血红蛋白浓度（MCHC）相关的细胞集中在肝脏，而与身高最相关的细胞则分布在软骨（图1）。另外，这也表明，该方法没有物种的限制，可以将人类的GWAS数据映射到模式动物的ST数据，从而帮助我们在模式动物中找到与人类疾病相关的细胞，为更好的疾病模型建立提供了可能。
图1小鼠胚胎ST数据中与智商、血红蛋白浓度和身高相关的细胞。
随后，研究团队利用gsMap进一步聚焦于解析大脑中的复杂疾病（如精神分裂症、抑郁症）和复杂性状（如智商）与神经细胞的关联，以及这些细胞在大脑中的空间分布模式。通过这一方法，他们希望解答一个核心问题：不同脑区的哪些细胞与精神类疾病或认知相关联？就像利用gsMap绘制一幅“功能地图”，揭示哪些细胞在何处与疾病或认知过程相关联，从而为精神类疾病的机制研究和精准干预提供新视角。
基于公共数据库中的大脑ST数据（涵盖小鼠，食蟹猴和人类三个物种，共174张切片），研究团队发现，谷氨酸能神经元在多种脑相关疾病（性状）中呈现显著的关联信号。然而，这些关联信号在不同疾病（性状）中存在不同的空间分布模式（图2）。例如，相比于情绪性状（如抑郁症），精神分裂症相关的谷氨酸能神经元在空间分布上更接近认知性状（如智商）。这一发现表明，精神分裂症在细胞层面及脑区分布上可能与认知能力高度重叠，提示认知相关脑区的受损可能构成其主要病理特征。研究人员进一步分析了海马区域这个精神分裂症相关谷氨酸能神经元的富集区，发现越靠近海马CA1区背侧的谷氨酸能神经元与精神分裂症的关联越强，且表现出钙信号转导及调控基因的上调；而抑郁症相关的谷氨酸能神经元则在中脑和内侧前额叶深部富集，表现出神经元可塑性基因的上调。结合现有药物数据库，研究团队发现，内侧前额叶深部的高表达基因在精神药物靶点基因中的富集程度是其他大脑皮层区域的16倍，突显了该脑区在抑郁症干预和靶向治疗中的关键作用。
图2.大脑中复杂疾病（性状）相关神经细胞的空间分布。（a-b）与智商、精神分裂症和抑郁症相关神经细胞在成年小鼠大脑中的空间分布；（c-d）与精神分裂症相关神经细胞在成年小鼠海马CA1区沿腹-背轴的分布；（e）与抑郁症相关神经细胞在食蟹猴内侧前额叶皮层（14r）深部的分布；（f）食蟹猴内侧前额叶皮层深部高表达基因在人类精神类药物靶点基因中的富集。
总结来说，该研究开创性地提出了整合GWAS和空间转录组的新方法（gsMap），描绘了人类复杂疾病（性状）相关细胞在组织中的空间分布。团队将gsMap算法封装为开源软件（https://github.com/JianYang-Lab/gsMap），可高效地实现GWAS与空间转录组的整合分析。团队将gsMap广泛应用于大脑复杂疾病研究，并绘制了神经元-疾病关联的空间分布图（https://yanglab.westlake.edu.cn/gsmap），为深入理解大脑复杂疾病的病理机制、探索精准的治疗靶点以及干预策略提供了新的视角与方法。
西湖大学博士研究生宋立阳和陈文浩为本文的共同第一作者，西湖大学生命科学院、西湖实验室、未来产业研究中心杨剑教授为通讯作者。科研助理侯俊任和郭敏敏在论文的可视化网站建设方面做出了重要贡献。
课题组简介与招聘信息
杨剑教授长期致力于研究基因组在人群中的变异，并研究这些遗传变异与复杂疾病（性状）之间的关联，并据此寻找新的治疗靶点基因。课题组长期招收具有相关专业背景的博士研究生、科研助理、博士后、助理研究员、副研究员、研究员，欢迎有兴趣的青年学者加入！
杨剑团队网站：https://yanglab.westlake.edu.cn/
简历投递（ 有意者请将个人简历等材料发至 ）：
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https://www.nature.com/articles/s41586-025-08757-x
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