Cell重磅发现：阿尔茨海默病的幕后推手——Arc蛋白通过细胞外囊泡促进有毒tau蛋白在大脑中传播扩散|神经元|脑细胞|蛋白|阿兹海默症|阿尔茨海默病

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

神经退行性疾病的特征是在特定脑区出现蛋白质聚集，并随着疾病进展扩散至整个大脑。

最常见的神经退行性疾病——阿尔茨海默病（AD）是由有毒 tau 蛋白的异常积累所引发。随着年龄的增长，神经元中的 tau 蛋白发生过度磷酸化，导致其错误折叠并降低与微管的亲和力，形成神经元纤维缠结（NFT），进而导致神经元死亡。此外，有毒 tau 蛋白会从神经元中释放并传播扩散至大脑的新区域，从而逐渐加重症状。

因此，阻断有毒 tau 蛋白的传播，可能是治疗阿尔茨海默病及其他 tau 蛋白病的一种有前景的策略。然而，tau 蛋白的释放及其在细胞间传递的具体机制，目前仍不明确。

2026 年 6 月，犹他大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Arc mediates intercellular tau transmission via extracellular vesicles 的研究论文。

该研究发现，一种名为Arc的天然脑蛋白是大脑中有毒tau蛋白在细胞间传播扩散的帮凶。作为在健康脑细胞之间传递信息的关键信使，Arc 蛋白会被有毒 tau 蛋白劫持利用，搭乘运输 Arc 蛋白的细胞外囊泡（EV），从病变神经元转移至健康神经元。

该研究的核心发现：

Arc 蛋白被封装进神经元释放的细胞外囊泡（EV）中；
阿尔茨海默病患者脑源性细胞外囊泡中的 Arc 蛋白水平与磷酸化 tau 蛋白水平相关；
Arc 直接在动态复合物中结合 tau 蛋白；
Arc 对细胞间 tau 蛋白的传递至关重要。

所有大脑细胞，无论健康与否，都含有 tau 蛋白。但在阿尔茨海默病中，tau 蛋白开始在神经元内部聚集，形成大量黏稠的缠结物，阻塞神经元内部的营养物质运输，最终导致神经元的死亡。而这些缠结物可以分解为更小的 tau 种子，然后被转移到新的神经元中。一旦这种 tau 种子接触到健康的 tau 蛋白，就会将其转化为有毒 tau 蛋白。于是，病理过程便在原本健康的神经元中再次开始。

在这项最新研究中，研究团队发现，阿尔茨海默病小鼠模型的大脑内存在含有Arc蛋白和tau蛋白的细胞外囊泡（EV）。这些细胞外囊泡能够感染健康细胞，并引发新的 tau 蛋白缠结。而在缺乏 Arc 蛋白的阿尔茨海默病小鼠模型中，其大脑细胞的细胞外囊泡几乎不含 tau 蛋白，也无法再将疾病传播给新细胞。

具体来说，Arc 蛋白通常在脑细胞之间充当重要信使：它被包裹在细胞外囊泡（EV）中，从一个神经元释放并进入另一个神经元，传递重要信息。而这项研究表明——Arc 蛋白对于有毒 tau 蛋白的传播扩散是必需的，有毒 tau 蛋白会附着在 Arc 蛋白上，从而搭便车从病变神经元转移到健康神经元。

基于上述发现，阻断 Arc 蛋白似乎是治疗阿尔茨海默病的一种方法，但实际上，该蛋白在阿尔茨海默病的早期阶段也可能发挥着保护作用——其通过清除过量的有毒 tau 蛋白，似乎有助于延长病变神经元的存活时间，在因缺乏 Arc 蛋白因而无法将有毒 tau 蛋白排出病变神经元的小鼠中，这些病变神经元死亡得更快。

当 Arc 蛋白缺失时，有毒 tau 蛋白会被困在神经元内并积累到有毒水平。而当 Arc 蛋白存在时，有毒 tau 则可被释放到细胞外囊泡（EV）中。虽然这有助于减少原来神经元内的有毒 tau 蛋白积聚，但被释放的有毒 tau 蛋白可能被邻近的健康神经元摄取，从而促进病理的扩散。因此，阻止有毒 tau 蛋白进入健康神经元可能是比防止 tau 蛋白从病变神经元中释放出来更为有效的治疗策略。

研究团队进一步发现，与小鼠类似，人类大脑组织中也含有包含 Arc 蛋白和 tau 蛋白的细胞外囊泡，这表明 tau 蛋白在人类大脑中可能以相似的方式传播。