近年来，免疫检查点抑制剂的临床应用给癌症治疗带来了前所未有的进展。然而，以晚期非小细胞肺癌患者为例，PD-1单抗单药治疗的有效率仅为20%左右，多数患者对治疗无响应，或在治疗过程中难以避免地发生获得性耐药 （适应性抵抗） 。获得性耐药产生的关键机制之一在于肿瘤通过"劫持"生理性免疫调节通路实现免疫逃逸——这些通路本用于保护正常组织免受过度免疫激活的损伤，却在持续性免疫攻击压力下被肿瘤逆向利用。其经典范例是：肿瘤细胞响应CD8+ T细胞释放的IFN-γ，反馈性上调PD-L1表达，形成负向调控环路。目前，针对获得性耐药的干预策略仍极为有限，其相关机制仍待充分阐明。
近日，来自华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心的杨坤禹教授团队在Cancer Research杂志发表了题为Macrophage-Derived Itaconate Suppresses Dendritic Cell Function to Promote Acquired Resistance to Anti-PD-1 Immunotherapy的探究论文。该研究发现PD-1单抗治疗中，CD8+T细胞产生的IFN-γ可通过JAK-STAT1信号通路诱导肿瘤相关巨噬细胞中顺乌头酸脱羧酶1（Cis-aconitate decarboxylase 1, ACOD1）的反馈性上调，导致衣康酸含量显著增加。衣康酸可抑制树突状细胞（DCs）的肿瘤抗原呈递与交叉激活能力，从而抑制CD8+T细胞抗肿瘤免疫应答，导致对免疫治疗的获得性耐药。
本研究中，研究人员分析Lewis肺癌皮下瘤模型代谢组学数据发现，肿瘤组织中衣康酸水平在PD-1单抗治疗后显著升高。在多个接受免疫检查点抑制剂治疗的临床队列数据集中，衣康酸合成酶ACOD1的表达水平呈现治疗依赖性上调，且与不良治疗结局显著相关。单细胞测序数据显示ACOD1主要由肿瘤相关巨噬细胞表达，清除巨噬细胞可显著降低肿瘤组织中衣康酸的含量。进一步，研究团队构建了Acod1基因全身敲除和巨噬细胞特异性敲除的小鼠模型，结果显示敲除Acod1可显著增强PD-1单抗治疗的疗效，并改善肿瘤免疫微环境，提高T细胞的活化及效应功能。
PD-1阻断可增强CD8⁺ T细胞的浸润和活化，分泌大量IFN-γ。研究人员发现，PD-1单抗治疗后，肿瘤组织中IFN-γ水平显著升高，且在公共RNA-seq数据集中，IFNG是与ACOD1表达相关性最高的基因之一。体外用IFN-γ处理小鼠原代巨噬细胞，可使巨噬细胞中ACOD1的表达呈时间和剂量依赖性显著上调，衣康酸产生增加；而IFN-γ中和抗体可在体内外模型中显著阻断ACOD1表达和衣康酸水平的升高。进一步的机制研究发现，IFN-γ处理后巨噬细胞中JAK-STAT信号通路显著富集，磷酸化后的STAT1形成二聚体并转位至细胞核，结合Acod1基因启动子区域附近的GAS元件，激活Acod1基因的转录。
功能层面，研究人员发现衣康酸可显著抑制树突状细胞的抗原提呈及交叉激活CD8+ T细胞的能力，导致肿瘤抗原特异性CD8⁺ T细胞应答受损。衣康酸处理下，树突状细胞的糖酵解代谢和MAPK信号通路受到显著抑制。转录组分析显示，树突状细胞中固有免疫和免疫应答通路整体下调，IFN诱导基因、MHC-I和MHC-II相关基因等表达显著降低，呈免疫功能障碍状态。
综上所述，该研究首次发现PD-1单抗治疗中，IFN-γ可通过JAK-STAT1通路，促进巨噬细胞中Acod1基因的转录激活，抑制树突状细胞的抗原提呈功能及其对CD8+ T 细胞的交叉活化，从而负反馈性抑制抗肿瘤免疫反应及PD-1单抗治疗的疗效，阐明了IFN-γ在肿瘤免疫治疗中的一种全新的负向免疫调节机制，为免疫治疗获得性耐药提供了新的代谢干预靶点及联合治疗方案。
华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心杨潇、邓悦和叶颖为该论文的共同第一作者，华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心杨坤禹教授和万超主治医师为该论文的通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-2982
制版人：十一
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