肝细胞癌（ HCC ）是全球癌症相关死亡的第三大原因。肝脏为代谢器官，产生初级胆汁酸，储存糖原，调节碳水化合物和脂肪酸的代谢，并为身体排毒。初级胆汁酸在肝脏中由胆固醇产生，并通过肠道菌群代谢为次级胆汁酸；胆汁酸是胃肠道的关键成分，将肠道微生物群与肝脏和肠道代谢联系起来。有研究表明胆汁酸代谢紊乱、生态失调与肝癌的发生和发展之间存在关联。

2025年2月发表于Cell Metabolism （IF=27.7）杂志名为 AKR1D1 suppresses liver cancer progression by promoting bile acid metabolism-mediated NK cell cytotoxicity的研究，揭示了 AKR1D1与HCC之间联系，并表明靶向iso-LCA可能是激活NK细胞毒性治疗HCC的一种有希望的策略。

AKR1D1缺乏通过增加肝脏 iso-LCA 水平损害NK细胞的细胞毒性

研究发现肝癌肿瘤组织中 AKR1D1 下调，与野生型 WT 小鼠相比，AKR 1D 1 小鼠中 HCC 的发病率显著增加，肿瘤生长增强。通过RNA-seq分析HCC 模型中 WT 和 AKR 1D 1 小鼠的肝组织，结果显示AKR1D1为主要调控基因。GO富集分析进一步表明，AKR1D1 通过干扰免疫细胞的功能来抑制 HCC，AKR1D1缺失导致肝 NK 细胞比例显著降低和 CD 8 T 细胞比例增加。使用IL-15 激活 NK 细胞发现 IL-15 治疗明显延缓 HCC 进展，并减少 WT 和 AKR1D1 小鼠之间的差异，同时增加 AKR1D1 组中肝 NK 细胞和细胞毒性 NK 细胞的比例。以上数据表明，NK 细胞减少是 AKR1D1 加速肝脏肿瘤进展的原因。

AKR1D1缺失促进肝癌进展

AKR1D1缺乏减弱了NK细胞的抗肿瘤作用

Iso-LCA 以 CREB 1 依赖性方式参与 AKR 1D 1介导的 NK 细胞毒性抑制

通过LC-MS对 DEN 诱导的肝癌小鼠肝组织进行靶向代谢组学分析，结果表明，AKR1D1 基因敲除后，与WT相比，肝组织中胆汁酸的组成发生了改变。从小鼠脾脏中分离 NK 细胞，并将其在含有 IL-2/IL-15 以及上述不同次级胆汁酸的培养基中培养，结果显示iso-LCA 处理最有效抑制 NK 细胞的 IFN-γ和 TNF-α分泌。

为鉴定在 iso-LCA 处理后负责 IFN-g 和 TNF-α分泌的基因，进一步检测了几种转录因子的表达。流式细胞术结果显示，转录因子 CREB 1 的磷酸化水平明显受到 iso-LCA 的抑制，而其他几种转录因子则不受影响。与 WT 组相比，从 AKR 1D 1 小鼠分离的 HCC 浸润性 NK 细胞显示出显著降低的 p-CREB 1 水平。

综合表明iso-LCA 通过抑制 p-CREB 1 水平减弱 NK 细胞的细胞毒性作用，导致 HCC 中的肿瘤细胞逃避。

Iso-LCA以CREB1 依赖的方式参与AKR1D1介导的NK细胞毒性抑制

Iso-LCA拮抗剂SPI可提高抗PD1抗体的抗肿瘤效率

许多代谢产物具有多种结构类似物并影响其功能，研究推测 iso-LCA 对 NK 细胞的抑制作用可能被其结构类似物抵消。通过在药物库中筛选药物，研究基于与 iso-LCA 的结构相似性选择了 8 种化合物并分别加入到含有 iso-LCA 的 NK 细胞培养基中进行体外检测。流式细胞术结果显示 SPI 在恢复 NK 细胞的细胞毒性方面最有效。肿瘤细胞注射 4 周后,与对照处理的 AKR1D1 KO小鼠相比，单独用 SPI 或抗 PD 1 抗体处理的 AKR1D1 KO小鼠的肝肿瘤减少， SPI 和抗 PD 1 抗体的组合对 HCC 进展具有显著的协同抑制作用。表明iso-LCA 拮抗剂 SPI 与免疫检查点阻断剂一起可以有效地提高 NK 细胞的抗肿瘤免疫力，并抑制 HCC 生长。

Iso-LCA拮抗剂SPI可提高抗pd1抗体在HCC治疗中的抗肿瘤效果

总之，研究结果强调了 AKR1D1 在调节肠道微生物群-胆汁酸轴中的作用，有助于 HCC 中的 NK 细胞功能障碍，并为靶向 NK 细胞功能以改善 HCC 治疗结果提供了潜在的策略。胆汁酸受体在免疫调节中发挥着多种作用。虽然对 NK 细胞没有既定的调控，但目前尚不清楚 FXR 和 GPBAR 1 是否对 AKR1D1 KO 小鼠中的其他免疫细胞产生类似的影响。需要进一步的研究来确定这些受体如何通过与胆汁酸的相互作用影响免疫功能。