Nature子刊：谭蔚泓院士团队开发in vivo CAR-M细胞疗法，增强癌症免疫治疗|免疫性疾病|免疫治疗|实体瘤|巨噬细胞|癌症|肿瘤|谭蔚泓

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

实体瘤的腹膜转移是肿瘤治疗领域的重大临床挑战。典型的细胞减灭术（CRS）和腹腔内热化疗（HIPEC）的组合仅能为肿瘤负荷极低的少数患者带来益处，对于大多数晚期腹膜肿瘤患者来说，这并不被视为一种临床选择。

免疫疗法是应对腹膜转移的有前途的前沿方法。然而，腹膜肿瘤常常会发展出对抗免疫系统的逃逸机制，导致疾病进展和不良预后。因此，对于大多数腹膜转移患者来说，探索其他免疫疗法是一项迫切的、未被满足的临床需求

CAR-巨噬细胞（CAR-M）对靶细胞表现出明显的吞噬活性，并且容易穿透实体瘤，在临床前实体瘤模型中显示出降低肿瘤负荷和延长总生存期的效果。然而，与 FDA 批准的 CAR-T 细胞疗法相似，CAR-M 同样涉及复杂且昂贵的制造工艺，加上涉及病毒载体的致癌风险，限制了更多患者从 CAR-M 细胞疗法中获益。

近日，中国科学院杭州医学研究所谭蔚泓院士、谢斯滔研究员和刘湘圣研究员等在 Nature 子刊Nature Communications上发表了题为：Intraperitoneal programming of tailored CAR macrophages via mRNA lipid nanoparticle to boost cancer immunotherapy 的研究论文，该论文此前已于 2024 年在预印本平台 bioRxiv 上线。

该研究探索了 36 种包含不同巨噬细胞胞内域（ICD）的 CAR 组合，利用巨噬细胞靶向的mRNA-LNP系统，实现了肿瘤免疫治疗所需的CAR-M细胞的体内原位高效构建。在实体瘤小鼠模型中，CAR-M 细胞的腹腔内编程可引起稳健的适应性免疫系统激活，并且在耐药模型中与标准疗法 PD-1/PD-L1 免疫检查点阻断疗法发挥显著的协同作用。

迫切需要针对实体瘤腹膜转移的治疗策略。体内原位编程 CAR-M 细胞为满足未被满足的需求提供了机会。然而，用于 CAR 设计的潜在细胞内结构域（ICD）以及用于增强巨噬细胞抗肿瘤机制仍有待系统探索。

在这项研究中，研究团队通过开发一种巨噬细胞靶向的 mRNA-LNP 系统，在 CAR-M 细胞中评估了 36 种嵌合抗原受体（CAR）。带有 CD3ζ 和 TLR4 跨膜结构域的定制 CAR-M 细胞可引发强大的适应性免疫激活，并与 PD-1/PD-L1 免疫检查点阻断疗法显著协同增效。单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）显示，CAR-M 重塑了免疫抑制性肿瘤微环境（TME），并促进了 TCF1+ PD-1+ 祖细胞耗竭的 CD8+ T 细胞（Tpex）群体的形成。

从机制上来说，CAR-M 细胞维持促炎表型，同时通过干扰 NF-κB 通路上调 MHC-I 和 PD-L1。