DEPTOR是一个mTOR天然抑制蛋白，它能够直接结合mTOR、抑制mTORC1和mTORC2复合体，从而发挥肿瘤抑制作用，其缺失会导致mTORC1和mTORC2的激活，促进肿瘤细胞的生长和存活，以及体内前列腺癌【1】、肺癌【2】等恶性肿瘤的发生。然而，在特定条件下（如在多发性骨髓瘤中），DEPTOR对mTORC1的抑制作用能够解除S6K1对PI3K的负反馈抑制，从而增强AKT的活性，进一步促进肿瘤细胞的存活，此外，DEPTOR移位细胞膜，通过稳定HER2促进乳腺癌的发展【3】，因而表现出癌基因的特性。尽管对DEPTOR在肿瘤发生中的作用有了一定的认识，但是DEPTOR在体内淋巴瘤发生中的具体作用和机制还完全不清楚。
近日，浙江大学转化医学研究院/浙江大学附属第一医院胰腺病重点实验室赵永超研究员团队联合浙江大学转化医学研究院/浙江大学附属第二医院肿瘤研究所熊秀芳副教授在Cell Death and Differentiation发表题为DEPTOR suppresses lymphomagenesis by promoting EGFR degradation via HUWE1 E3 ligase的研究论文，揭示了DEPTOR与E3泛素连接酶HUWE1结合，促进HUWE1介导的EGFR降解，失活ERK1/2信号通路，抑制体内淋巴瘤发生的作用与机制【4】。
团队首先基于前期研究中发现的在DEPTOR蛋白降解过程中起关键作用的磷酸化位点Ser275【5】，构建了一个敲入（KI，Knock-in）小鼠模型，该模型表达对SCFβ-TrCP介导的降解具有抵抗性的DEPTORS275A突变体（相当于人DEPTORS287A）。DeptorS275A/S275A小鼠体内DEPTOR的蛋白水平和蛋白稳定性增加，但对小鼠的发育、生长和存活未见明显影响。Pten基因的杂合性缺失已被证实会以较高的频率诱导小鼠淋巴瘤的发生，DEPTOR的积累理论上会导致mTOR的持续失活，从而阻断由Pten缺失激活PI3K/AKT/mTOR信号通路所诱导的淋巴瘤发生。为此，团队跟踪了DeptorS275A/S275A;Pten+/−小鼠的肿瘤发生情况，发现DEPTOR S275A的敲入确实能显著抑制由Pten失活触发的淋巴瘤发生。机制探究发现：DEPTOR S275A的敲入一方面抑制了mTORC1/2信号通路的活化，另一方面导致EGFR水平下调，RAS/MAPK信号通路被抑制。进一步的生化机制研究表明，DEPTOR能与调控EGFR降解的E3泛素连接酶HUWE1结合，促进HUWE1与EGFR之间的相互作用，从而加速EGFR的蛋白酶体降解，进而抑制ERK1/2信号通路的活化。
通过对数据库的分析，团队发现在多种人类肿瘤中，DEPTOR在淋巴造血系统弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBC）中的表达几乎处于最低水平。淋巴瘤组织芯片的免疫染色结果也表明，与正常淋巴结组织相比，淋巴瘤组织中DEPTOR的水平显著下降。Deptor敲除显著促进了Pten缺失驱动的小鼠淋巴瘤发生，缩短了Ptenfl/fl;MMTV-Cre 小鼠的生存期，且 Deptor-/-;Pten+/−小鼠淋巴瘤组织中EGFR的水平明显升高，MAPK-ERK和mTORC1/2信号通路显著激活。
总之，该研究利用Deptor敲除鼠和降解耐受DeptorS275A敲入鼠从正反两个方面证明DEPTOR在抑制淋巴瘤发生过程中发挥关键作用。在正常生理条件下，DEPTOR能够增强EGFR与HUWE1的结合，进而促进EGFR的降解，导致ERK1/2的失活，同时DEPTOR还抑制了mTORC1和mTORC2的活性，从而共同抑制淋巴瘤的发生。相反，在PTEN部分失活等致癌条件下，DEPTOR水平的降低会稳定EGFR，并解除对mTORC1/2的抑制，促进细胞的生长和存活，最终促进淋巴瘤的发生（图1）。因此，开发能够恢复DEPTOR水平的小分子化合物，以抑制EGFR-ERK1/2和mTOR信号通路，有望成为未来淋巴瘤治疗的有效策略。
图1. 研究机制模式图
浙江大学附属第一医院和浙江大学转化医学研究院赵永超研究员为本文的通讯作者，浙江大学转化医学研究院和浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所熊秀芳副教授为本文的第一作者和共同通讯作者。本研究得到浙江大学转化医学研究院/浙江大学附属第二医院孙毅教授大力支持和帮助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01497-5
制版人：十一
参考文献
1. Chen, X., et al., DEPTOR is an in vivo tumor suppressor that inhibits prostate tumorigenesis via the inactivation of mTORC1/2 signals.Oncogene, 2020. 39(7): p. 1557-1571.
2. Gong, L., et al., DEPTOR inhibits lung tumorigenesis by inactivating the EGFR-mTOR signals.Cancer Lett, 2021. 519: p. 263-276.
3. Bi, Y., et al., DEPTOR stabilizes ErbB2 to promote the proliferation and survival of ErbB2-positive breast cancer cells.Theranostics, 2021. 11: p. 6355-6369.
4. Xiong, X., et al., DEPTOR suppresses lymphomagenesis by promoting EGFR degradation via HUWE1 E3 ligase.Cell Death Differ, 2025. online ahead of print.
5. Zhao, Y., Xiong, X. and Sun Y., DEPTOR, an mTOR inhibitor, is a physiological substrate of SCF(betaTrCP) E3 ubiquitin ligase and regulates survival and autophagy.Mol Cell, 2011. 44(2): p. 304-16.
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