肉毒素的历史

肉毒素（英文缩写为BTX或BoNT）实际上是由革兰氏阳性厌氧菌肉毒梭菌产生的一种毒素。

肉毒杆菌中毒一词源自拉丁语“botulus”（意为香肠），德国医生和诗人贾斯汀·克纳（Justinus Kerner）（1786-1862）首先提出了肉毒杆菌毒素（BoNTs）用于治疗的想法，称之为“香肠毒药”。

1895年左右，根特大学的细菌学家Emile Pierre-Marie van Ermengem 成功分离出产生肉毒素的细菌。

随后对肉毒素的分离和研究逐渐增多，对其机制的理解更加深入。

但是直到1973年，眼科医生Alan B. Scott 博士在猴子实验中使用了 BoNT-A，后来在1980年将其用于人类治疗斜视。

BoNT-A，品牌名为BOTOX®，于1989年12月被FDA首次批准，适应症为治疗12岁以下患者的斜视、眼睑痉挛和偏侧面痉挛等疾病。

肉毒素的结构和作用机制

肉毒素有8种不同的血清型分别用字母BoNT-A、BoNT-B、BoNT-C、BoNT-D、BoNT-E、BoNT-F、BoNT-G和BoNT-X表示。

他们的蛋白结构由一条重链和一条轻链（L，50kDa；H，100kDa）组成，它们通过二硫键连接，

其中重链包含一个结合和一个易位结构域。

肉毒素的毒性作用从与神经元表面的特定受体结合开始。

肉毒素利用双受体系统：首先与神经节苷脂结合，神经节苷脂是一类在神经元膜上发现的鞘糖脂，这有助于它们附着在神经元表面；然后它们与突触小泡膜上的蛋白质受体（如突触结合蛋白或SV2）结合。

这种双重结合确保毒素牢固地锚定在神经元上。

和神经元结合后，肉毒素通过受体介导的内吞作用内化，在内体的酸性环境中，重链发生构象变化，轻链易位到神经元胞质中。

进入胞质后，轻链（一种锌依赖性蛋白酶）会裂解特定的SNARE蛋白。SNARE蛋白对突触小泡与质膜的融合至关重要，是神经递质释所必需的过程。

肉毒素裂解SNARE蛋白阻止了突触小泡与突触前膜的融合，导致神经递质释放受到抑制和肌肉麻痹。

肉毒素是自然界中最有效的毒素（在小鼠中，A型内毒素的LD50 = 1 ng/Kg），毒性是氰化氢和沙林的1000亿倍。

不同血清型肉毒素的作用持续时间不同。BoNT-A 以其较长的作用持续时间而闻名，通常持续数月，相比之下，BoNT-E 通常持续时间较短，这可能是由于神经元内降解更快或结合稳定性较差。

肉毒素的临床使用

肉毒素的神经毒性在正常生理状态的毒性很强，但是其对神经系统的放松作用，在病理状态下，通过合理的使用，可以在临床用在很多领域。

FDA已经批准了4款肉毒素相关的产品。不过，目前获批用于临床的只有A型和B型肉毒素。

这些肉毒素类药物的主要临床药理机制是通过防止胆碱能连接处乙酰胆碱释放，从而有效治疗和管理以肌肉和腺体过度活跃为特征的许多病症。这包括：

眼科：如前文所述，1989年，FDA批准肉毒素用于治疗12岁以下患者的斜视、眼睑痉挛和偏侧面肌痉挛。

此后，在眼科中的作用已扩展到治疗其他几种疾病，包括甲状腺疾病引起的眼睑回缩、眼睑张开失用症、睑内翻、暴露性角膜病、泪腺分泌过多和慢性干眼症。

神经：肉毒素可以用于治疗运动障碍和疼痛状况。2000年，FDA批准将其用于治疗16岁及以上患者的颈部肌张力障碍。2010年批准肉毒素用于预防患有慢性偏头痛的成年人的头痛。

医美：2002年，肉毒素被FDA批准用于美容用途，不过仅获批准用于眉间纹、侧眦线和前额纹。不过在实际操作中，很多超说明书应用，包括用于眉毛凹陷、鼻梁纹、口周皱纹和唇沟褶皱等。

泌尿外科：肉毒素还被批准用于治疗难治性膀胱过度活动症（OAB）和间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征 （IC/BPS）。

通过减轻膀胱疼痛、频率和尿急，来实现疾病的缓解。临床研究表明，在注射肉毒素后（尤其是重复注射后）膀胱容量和生活质量得到改善。

其它：2004年，被FDA批准用于治疗局部难治性的严重原发性腋窝多汗症。在骨科疼痛、胃肠道、自免疾病中，内毒素的治疗潜力也非常大，可能会有更多的适应症被批准。