铁死亡（Ferroptosis）是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，在癌症、组织损伤、神经退行性疾病等多种病理状态中扮演关键角色。由于其机制独立于传统的凋亡通路，铁死亡被认为是治疗凋亡抗性肿瘤的潜在新策略。然而，如何精确调控这一过程，仍是当前生物医学研究中的重大挑战。
2025年4月14日，美国西南医学中心的唐道林博士、康睿博士及法国科学院的Guido Kroemer博士合作在Cell Metabolism上发表了文章“Cytosolic cytochrome c represses ferroptosis”。该研究首次发现细胞质中的细胞色素C（CYCS）具有抑制铁死亡的功能，挑战了CYCS在细胞死亡中作为促凋亡因子的传统认知。
CYCS长期以来被视为线粒体呼吸链中的电子传递蛋白，亦是凋亡启动的重要因子。当线粒体膜通透性增强时，CYCS释放至胞质，与APAF1和caspase-9形成“凋亡小体”，进而激活下游凋亡通路。然而本研究发现，在铁死亡诱导条件下，CYCS并不引发凋亡，而是在胞质中与磷脂酶INPP4A结合，形成一种全新的功能复合物。该CYCS-INPP4A复合物可增强INPP4A酶活性，促进磷脂酰肌醇-3-磷酸（PtdIns3P）生成，从而抑制脂质过氧化和细胞膜破裂，发挥抗铁死亡作用。
“这项工作重塑了我们对CYCS生物学功能的理解，”研究团队指出，“CYCS在细胞命运调控中具有双重角色：在凋亡中充当‘执行者’，而在铁死亡中则成为‘保护者’。”
更令人瞩目的是，研究团队通过高通量筛选，鉴定出一种名为10A3的小分子化合物，能够特异性破坏CYCS与INPP4A之间的相互作用。10A3在体外显著增强肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，并在小鼠胰腺癌模型中与铁死亡诱导剂IKE联合使用，显著抑制肿瘤进展、延长生存期，并增强肿瘤特异性CD8+T细胞的免疫应答，展现出良好的抗肿瘤潜力。
研究还深入探讨了CYCS调控脂质代谢、线粒体转位及膜稳定性的机制。通过突变体分析证实，只有具备与INPP4A结合能力的CYCS才能有效抑制铁死亡。此外，细胞膜保护实验表明，缺乏CYCS或INPP4A的细胞更易形成小孔隙，提示CYCS-INPP4A复合物在维持膜完整性中发挥关键作用。
该发现不仅扩展了人们对细胞死亡调控网络的理解，也为开发更精准、更具免疫活性的抗癌药物提供了新靶点。相较于直接靶向GPX4等抗氧化酶的策略，10A3通过解除CYCS介导的“保护机制”增强铁死亡，可能在不抑制免疫细胞功能的前提下，实现更强的抗肿瘤效应。
研究团队认为，未来若能进一步阐明CYCS与其他胞质蛋白的互作网络，有望发现更多调控细胞命运的关键分子，为癌症治疗开辟新方向。
该研究由美国西南医学中心，联合广州医科大学、上海交通大学、法国巴黎索邦大学、美国哥伦比亚大学、密歇根大学等多家学术机构合作完成。论文第一作者为Xinxin Song博士。
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00149-4
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