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洛拉替尼靶向治疗实现局晚期肺癌顺利降期，最终达到CR。
生命或许并不一帆风顺，会有荆棘，会历经风雨。但有时，转角处的光能照亮前行的路。41岁的杨女士，她是女儿，是妻子，也是一位母亲，而一纸报告则打破了原本幸福平淡的生活，杨女士被确诊为中晚期肺癌。正当绝望之际，基因检测显示“钻石突变”，绝望的阴霾中透出了希望的曙光。这不仅是一场与病魔的较量，更是医患携手、科学与人文交织的生命礼赞。接下来，走进本期“医”面之缘，见证精准医学的突破和人性温暖的对话。
确诊肺癌：迷雾中的惊雷
“不可能吧，年纪轻轻怎么可能是肺癌呢？”
时间回溯到半年前，41岁的患者杨女士因持续月余的顽固咳嗽在当地医院拍了CT，CT报告显示“左肺下叶5.9×4.8cm团块影”，当地医生表示“可能是炎症，最坏的打算是肺癌”。夫妇二人坚定地认为不是肺癌，“年纪轻轻怎么可能是肺癌？我太太当时觉得肯定不是肺癌，”杨女士的丈夫说，“而且癌症的话身体肯定会有强烈的反应，我太太只是轻微地咳嗽，所以我们认为只是炎症。”
当杨女士拿着报告走在回家的路上，医院的电话便再次打来，医生建议她行进一步的检查。起初夫妇二人坚定地否认肺癌的可能性，逐渐有了一丝动摇。肺上的团块影像一团迷雾萦绕在夫妇二人心头，为了尽快厘清事情真相，夫妇二人来到了就近权威的大医院就诊，上海交通大学医学院附属瑞金医院周剑平教授接诊了杨女士。在完善相关检查后，结果是大家最不愿意看到的——中晚期肺癌（ⅢB期）。
周剑平教授表示，时至今日，第一次接诊杨女士时的印象都还非常深刻：“第一是患者年龄相对年轻；第二患者她是上有老、下有小的年龄阶段，属于家庭的中坚力量，任凭谁都不会将轻微的咳嗽症状联想到恶性疾病。所以确诊肺癌的时候，患者整个人跌入谷底，绝望、极度消极的情绪席卷而来，患者的丈夫也是处于极度焦虑、恐慌的状态。作为医生我们特别能理解患者和家属此时的反应，和接触到的绝大多数患者一样，源自于对疾病的未知，他们很害怕；同时，他们通过一些渠道去了解这一疾病，相对应的一些死亡率的极端数字更会加重他们的焦虑情绪。”
ALK阳性：钻石突变点亮希望
“引用古人的一句诗词来讲，‘柳暗花明又一村’。”
杨女士被确诊为ⅢB期非小细胞肺癌（NSCLC），确诊后杨女士夫妇二人犹如热锅上的蚂蚁，十分焦灼，一心只想尽快治疗，马上手术或者马上进行全身治疗，包括放疗、化疗。尽管周剑平教授一直在规劝患者不要着急，还需等待基因检测结果。但此时对于患者来说，似乎每过一天，肿瘤就要长大一点，危险就多了一分。周剑平教授也第一时间征询了外科团队意见，经过多学科团队（MDT）评估，外科认为此时患者肺上肿块相对大，如果直接手术，一方面可能切不干净，另一方面手术创伤也较大。
在《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》中，针对不可手术ⅢB期NSCLC的治疗，有根治性治疗可能（意愿）且PS评分良好的患者，推荐同步放化疗。各种原因不能耐受同步放化疗的患者，可以采用序贯化疗-根治性放疗模式，免疫治疗作为同步或序贯放化疗后的巩固治疗。另外，指南推荐MDT讨论评价诱导治疗后降期手术的可行性，如能做到完全性切除，可诱导治疗后行手术治疗。
结合多方面因素，即使基因检测还尚未出结果，杨女士这边开始接受治疗，即诱导治疗后根据疾病缓解情况拟行手术。在进行第一次诱导化疗后，患者出院在家休养，此时“好消息”传来——基因检测结果显示，杨女士存在ALK（间变性淋巴瘤激酶）基因突变。周剑平教授迫不及待地把这个“好消息”告诉杨女士，并通知患者家属尽快返院，以便当面沟通和调整后续的治疗方案。
周剑平教授回想起当时拿到基因检测结果时深有感触：“从临床医生角度来讲，我们每次看到ALK基因突变时真的很激动。因为ALK基因突变的概率太低（临床上，约有3%-7%的NSCLC存在ALK基因融合突变[1]），医者仁心来讲，如果一定得肿瘤的话，希望每个患者都有ALK基因融合突变。”周剑平教授这句话的背后，其实是人类抗击实体瘤治疗史中里程碑式的跨越。从第一代ALK-TKI问世以来，针对ALK通路的靶向治疗药物不断更新迭代。三代ALK-TKI洛拉替尼的CROWN研究数据[2]显示，洛拉替尼组中位无进展生存期（PFS）仍未达到，5年PFS率高达60%。洛拉替尼达到了有史以来单药分子靶向治疗的最长PFS，这标志着肿瘤管理向慢病化模式的深刻转变，也引领着ALK+NSCLC患者走向“临床治愈”。
好药先用：洛拉替尼阻遏脑转移，助力长生存
“‘钻石突变’的出现是不幸中的‘万幸’，也是故事真正逆转的重要开始。”
虽然发现了驱动基因阳性，但这一类型的肺癌更容易发生脑转移，而一旦发生脑转移，患者预后差、自然生存时间仅为1-2个月[3]。据统计，有24%-42%肺癌患者在初诊时已发生脑转移[4]；20%-65%的肺癌患者在病程中发生脑转移[3]；即使接受治疗，5年后仍有73%患者发生脑转移[5]。因此，针对杨女士此时的治疗方案，除了追求更好的肿瘤缓解，还需考虑到预防脑转移的发生。
CROWN研究数据显示，在114例基线无脑转移患者中，洛拉替尼一线治疗的5年无颅内进展率高达96%，用药开始第2-5年无颅内进展事件发生，仅4例患者在治疗初期（治疗的前16个月）发生颅内事件[2]。另外，数据显示洛拉替尼1年脑转移累积发生率<3%，5年脑转移累积发生率仅5%，体现了洛拉替尼不仅可强效阻遏脑转移，更可长期有效阻遏脑转移。
在与患者家属充分沟通后，周剑平教授决定更换治疗方案，好药先用，开始启动第三代ALK-TKI洛拉替尼一线治疗。这不仅是得益于洛拉替尼的显著疗效，周剑平教授提到，患者能接受洛拉替尼治疗也在于“天时地利人和”：“天时”是患者发现了ALK基因融合突变；“地利”是ALK-TKI洛拉替尼已在国内上市并已纳入医保；“人和”是我们能与患者进行很好的医患沟通和配合。
立竿见影：显著疗效树立抗癌信心
“首次服药后，短短几小时她就没有咳嗽了，所以我坚信洛拉替尼的效果绝对不会差的。”
杨女士的丈夫谈起药物治疗效果：“当天中午一点半吃了第一片洛拉替尼，我当天还没有注意到，第二天突然回过神，我今天一整天没有听到她的咳嗽声。在告诉家人后，家人说昨晚就已经没咳嗽过了。也就是用药后的短短几小时她就没有咳嗽了，所以有这样的体感，我坚信洛拉替尼的效果绝对不会差的。”
一个月后，杨女士返院复查。CT结果显示，短短一月肿瘤的最大直径已经从5.9cm迅速缩小至2.9cm。基于洛拉替尼的显著疗效，周剑平教授建议患者继续用药，患者的肿瘤分期从ⅢB期到ⅢA期，再到ⅡB期。在肿瘤不断动态降期的过程中，瑞金医院团队再次进行MDT讨论，外科对于靶向治疗的疗效表示震惊，没想到药物治疗可以达到类似手术的疗效。同时，外科认为此时的药物疗效显著，手术与否已经没有太大差别，建议患者继续行ALK-TKI药物治疗从而持续获益，也可以避免手术相关风险。
周剑平教授指出：“半年后的随访结果显示，患者的病灶已经消失遁形。仔细辨认影像仅隐约看到些许病灶治疗后的影子和痕迹。总体评估，患者的疗效已经达到完全缓解（CR）。”而杨女士的丈夫表示：“现在我看我的爱人像是没有生过病一样。”
医患同行：多学科护航全程管理
“这个世界上只有你不明确、不了解的危险才是真正的危险，而不是说药物有明确的危险。”
除了关注药物显著的疗效，周剑平教授十分关注药物不良反应。在用药的十多天后，患者出现了高脂血症，这也是洛拉替尼常见且较为独特的不良反应。周剑平教授强调：“所有的靶向药都存在一定的药物副作用，这是客观事实。在患者开始使用洛拉替尼时，我反复叮嘱患者和家属监测血脂，一旦因药物副作用导致停药，这给患者带来的临床损失非常大。其次，我们不怕血脂高，而是怕不知道患者血脂高，因此做好血脂监测十分重要。这个世界上只有你不明确、不了解的危险才是真正的危险，而不是说药物有明确的危险。对于药物的不良反应及时进行关注和处理，才能保证患者更好地从治疗中获益。”
关于药物不良反应的处理方面，“在瑞金这类综合性大型三甲医院，我们底气非常足，”周剑平教授表示，“我们永远不是一个人在战斗，当我作为呼吸科医生对于血脂管理目标不太清晰以及对于高血脂处理方法不太熟悉时，我们瑞金医院有心内科、高血压科以及营养科等科室的老师们，可以协助我们为患者进行从药物到生活、从治疗方案到饮食方案的管理。”通过降血脂药物的对症处理后，杨女士的血脂恢复至正常标准，也没有影响靶向药物的正常使用。
杨女士的丈夫说：“现在这么好的疗效是多方共同努力的结果。首先是周主任和全体医务人员的关心和关爱，我很清楚地记得第一次开药后，周主任特地陪我们走到电梯口，叮嘱我们注意血脂情况，有什么身体不适就及时联系他，也一直为我们加油打气。还有心内科王芳医生、胸外科李鹤成医生为我们的病情答疑解惑，让我们更有信心去面对疾病。其次，高蛋白饮食、适量运动和充足的睡眠等，看似比较简单的生活方式对癌症的康复也有至关重要的作用。另外，我觉得调整好心态，不再抱怨命运的不公，以积极、平和的心态去面对每一天，这些对于疾病的控制有很大的帮助。”
展望未来：从重生到新生
“我们大多数人当疾病降临到自己身上的时候，是做不到云淡风轻的。”
半年时光，一晃而过。从最初的消极绝望，到如今的心态平和；从手术难以切除到药物治疗后几乎消失遁形的肿瘤病灶。对于杨女士一家来说，这可谓是涅槃重生。谈到这段抗癌经历，作为主治医生的周剑平教授感慨道：“给予患者人文关怀是医生的基本要求，但最核心的就是要有疗效，而且疗效要立竿见影。患者在服用洛拉替尼后，短短数小时就没有再咳嗽。当患者感受到临床症状缓解时，他们说‘我觉得有希望了，我觉得有信心了！’所以临床治疗不仅要靠言语上的人文关怀，更重要的是技术上的对症施治，从根本上解决患者的问题，才能真正意义上增强患者的治疗信心。”
杨女士的丈夫说：“我们现在越来越有信心了，未来我还想参与一些公益活动，分享我们这段抗癌经历。以鼓舞更多和我们一样的患者及患者家属勇敢地面对疾病，告诉他们其实疾病并不可怕！”
列夫・托尔斯泰曾说：“幸福的家庭都是相似的，不幸的家庭各有各的不幸。”杨女士的丈夫的寥寥数语道不尽他们抗癌路上的辛酸和苦楚，但面对不幸、遭遇病痛，他们的勇敢反击令人动容。周剑平教授也感谢患者家属的真诚分享：“面对疾病，我们大多数人当疾病降临到自己身上的时候，是做不到云淡风轻的。有些患者罹患肿瘤是存在一些明确的致病高危风险因素，例如吸烟。但有些患者例如杨女士，年轻且不吸烟，生活习惯良好，没有任何与肺癌相关的高危因素，所以当疾病降临到这些患者身上时，可谓是晴天霹雳。”值得注意的是，在肺癌患者中，不吸烟者肺癌驱动基因阳性的可能性很高，且主要以EGFR和ALK突变为主[6]，且这些患者大多数为女性，发病年龄较为年轻。因此，定期进行低剂量胸部CT可以帮助这部分人群有效实现肺癌筛查。
“建议所有患者遇到类似情况时，首先第一时间配合医生检查，把病看对、看准。其次，作为患者，需要跟医生建立良性沟通。正如杨女士的治疗过程，一方面，ALK-TKI洛拉替尼带来有效疗效；另一方面，在治疗的过程中，良性沟通能让医生能去监督好治疗的每一个步骤，包括后续治疗的不良反应，才能保证药物在安全性的基础上，患者能够真正意义上体会到药物治疗的有效性。最后就我个人的观点而言，每个人在现代生活中都有各种压力，如生活压力、经济压力、精神压力等，疾病可能在悄无声息之间降临到每一个人身上。所以大家在遭遇疾病时不要过于慌张，及时就诊，第一时间明确诊断，制定真正意义上适合患者的治疗方式，保证既有效又安全。”周剑平教授表示。
半年的抗癌之路，杨女士从绝望中走出，迎来新生。ALK+局晚期肺癌患者在洛拉替尼的助力下，达到与根治性手术一致的优异疗效。在医学不断进步的今天，越来越多的患者能够从精准治疗中获益，重拾生活的信心。杨女士的故事告诉我们，疾病并不可怕，关键在于及时诊断、科学施治与医患间的良性沟通。希望的曙光或许微弱，但只要医患同心，便能驱散阴霾，迎接生命的曙光。愿每一个与病痛抗争的灵魂，都能在科学与关爱的护航下，迎来属于自己的新生。
专家简介
周剑平 教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科副主任医师，医学博士，第五届青联理事会副会长、（兼）瑞金医院无锡分院呼吸与危重症医学科主任
上海市医学会呼吸病学专业分会青委副主委
上海市医学会呼吸病学专业分会第十二届委员会控烟组副组长
上海市中西医结合学会第七、八届呼吸系统疾病专业委员会青年委员
上海市中西医结合分会第一届呼吸技术专业委员会委员
上海市抗癌协会第二届肿瘤呼吸内镜专业委员会委员
上海市医学会科普专业分会第九届、第十届青年委员
无锡市医学会呼吸专业分会副主任委员兼间质性肺病学组组长
获得荣誉：全国控烟先进个人、上海市优秀青年呼吸医师奖
上海科普教育创新奖、上海市卫生健康委员会五四青年奖章
学术成果：先后在
LANCET
CELL
CDD
等学术期刊发表相关论文
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参考文献：
[1]Guo H, Zhang J, Qin C, et al. Biomarker-Targeted Therapies in Non-Small Cell Lung Cancer: Current Status and Perspectives. Cells. 2022 Oct 12;11(20):3200.
[2]Lorlatinib vs crizotinib in treatment-naive patients with advanced ALK+ non.small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from theCROWN study.2024 ASCO.Abs# LBA8503.
[3]中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(3):269-281.
[4]Solomon BJ, Bauer TM, Mok TSK, et al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study. Lancet Respir Med. 2023 Apr;11(4):354-366.
[5]Gainor JF, Tseng D, Yoda S, et al. Patterns of Metastatic Spread and Mechanisms of Resistance to Crizotinib in ROS1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. JCO Precis Oncol. 2017;2017:PO.17.00063.
[6]LoPiccolo J, Gusev A, Christiani DC, et al. Lung cancer in patients who have never smoked - an emerging disease. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Feb;21(2):121-146.
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