点评 | 王存/覃文新（上海市肿瘤研究所）、周光飚（中国医科院附属肿瘤医院）
表皮生长因子受体（EGFR）是一种重要的跨膜酪氨酸激酶受体，其基因扩增或突变在多种恶性肿瘤中广泛存在，以EGFR为靶点的分子靶向治疗已成为临床抗肿瘤的重要策略之一。但其耐药性是目前临床的难点和痛点，且其激酶非依赖的、促进肿瘤生长的机制仍不清楚。
近年来，在细胞系、肿瘤患者中发现EGFR可胞外分泌，且有功能。中山大学肿瘤防治中心康铁邦教授研究团队揭示了其分泌机制：RAB31-FLOTs 介导、ESCRT非依赖的外泌体新通路（
Cell Res2021） ；RAB22A 介导的微囊泡分泌方式 （
J Extracell Vesicles2024） 。这种EGFR在肿瘤细胞间的传递，很好解释了一个临床现象：靶向药物的耐药肿瘤组织中，并非所有肿瘤细胞都有EGFR突变，为克服肿瘤靶向药物的耐药性提供了新思路。
传统的观念认为：EGFR活化后内吞，激活其下游通路，然后在溶酶体降解，终止其信号。2025年4月21日，中山大学肿瘤防治中心康铁邦教授研究团队在Cell Research在线发表了文章Lysosomal EGFR acts as a Rheb-GEF independent of its kinase activity to activate mTORC1，意外发现：活化的EGFR经外泌体或微囊泡释放至胞外，其下游信号AKT、ERK的激活不受影响，但mTORC1的活化明显被抑制，从而揭示激活型EGFR内吞至溶酶体，可作为Rheb-GEF、且不依赖于其激酶活性，直接激活mTORC1，促进肿瘤细胞增殖、生长。这个发现也诠释了为什么激活突变的EGFR在细胞内持续性内吞，其目的是持续性激活mTORC1，维持肿瘤细胞的旺盛增殖。
具体而言，该研究利用细胞生物学、生化实验和高分辨率显微成像技术，发现激活型EGFR可定位于细胞内的溶酶体膜上，与小G蛋白Rheb共定位；EGFR激酶结构域（TKD）可直接结合Rheb，并发挥鸟苷酸交换因子（GEF）的作用，其804位谷氨酸（Glu804）手指结构是该作用的关键，与其激酶活性无关；人为把EGFR-TKD定位于细胞的溶酶体膜上，可活化mTORC1，但EGFR-TKD-E804K突变体则缺乏该功能；利用EGFR突变的PC9细胞，E804K-knock-in抑制EGFR-Rheb相互作用，导致Rheb-GTP水平降低、mTORC1激活受阻、细胞增殖和肿瘤生长下降，证明了EGFR的Rheb-GEF功能在肿瘤进展中的重要作用。
此外，通过临床肺癌患者肿瘤组织样本及多个细胞模型的系统分析发现，第二代EGFR激酶抑制剂阿法替尼（Afatinib）可部分抑制EGFR的Rheb-GEF活性，而第一代EGFR激酶抑制剂厄洛替尼（Erlotinib）则没有该作用。这可能也是Afatinib 比Erlotinib有更强抗癌疗效的原因之一。但Afatinib在临床上有较强的副作用，该团队设计开发了一种新型的EGFR双功能小分子抑制剂BIEGi-1：同时靶向EGFR的激酶活性和Rheb-GEF活性，对EGFR突变的细胞有很好的抗肿瘤作用，应该是下一代EGFR抑制剂研发方向。目前正在对BIEGi-1进行优化，期待早日进入临床应用。
EGFR活化mTORC1的模型图：激活型EGFR内吞，通过其激酶活化AKT/TSC2通路，释放Rheb-GDP，同时以其激酶非依赖的Rheb-GEF活性，将Rheb-GDP 转换成Rheb-GTP，激活mTORC1通路，促进细胞增殖。
中山大学肿瘤防治中心贺晓波博士后、王秋霞博士研究生、魏灯辉副研究员、林雨洁博士后、章霞博士研究生为共同第一作者，中山大学肿瘤防治中心康铁邦研究员、高嵩研究员、魏灯辉副研究员，中科院上海有机化学研究所丁克研究员，广东省人民医院病理科张庆玲主任为共同通讯作者。
专家点评
王存/覃文新（上海市肿瘤研究所）
在肿瘤靶向治疗领域，表皮生长因子受体（EGFR）堪称"明星靶点"。尤其在非小细胞肺癌等恶性肿瘤中，EGFR基因突变被证实是驱动肿瘤恶性进展的关键因素，其特异性抑制剂更被视为靶向治疗的经典药物。然而，临床实践表明，EGFR抑制剂耐药性的产生几乎难以避免。近期，中山大学肿瘤防治中心康铁邦教授团队在Cell Research发表的重要研究成果，为揭示EGFR耐药机制提供了创新的理论依据和治疗思路。
长期以来，EGFR信号通路的作用机制被认为主要依赖于其激酶活性——通过激活PI3K/AKT等下游通路来调控细胞生长。传统理论认为，激活后的EGFR会通过内吞作用进入溶酶体降解，从而实现信号传导的终止。然而，康铁邦教授团队的这项研究首次揭示，即使在激酶活性被抑制的情况下，EGFR仍能通过一种"非经典"作用模式——作为Rheb的鸟苷酸交换因子（GEF），在溶酶体膜上持续激活mTORC1信号通路，进而驱动肿瘤细胞的异常增殖。这一突破性发现不仅改写了EGFR信号终止的经典理论，更揭示了肿瘤细胞在靶向治疗压力下实现细胞存活的"求生暗道"。
研究表明， EGFR能够直接与小G蛋白Rheb结合，并在不依赖其激酶活性的情况下，将Rheb从非活性的GDP结合态转化为活性的GTP结合态，进而激活mTORC1信号通路。这一过程依赖于EGFR在溶酶体上的定位及其关键氨基酸位点Glu804。值得注意的是，第二代EGFR抑制剂阿法替尼（Afatinib）可部分阻断该过程，而第一代抑制剂厄洛替尼（Erlotinib）的抑制作用较弱。基于这一发现，研究团队成功开发出一种双功能小分子化合物BIEGi-1，该分子能够同时抑制EGFR的激酶活性和GEF功能，对EGFR突变型肿瘤细胞表现出显著的增殖抑制效果。
这项研究实现了从基础科学发现到临床转化的跨越，突破了传统"单一靶点、单一机制"的局限性认知，重新定义了EGFR兼具"激酶活性"和"GEF功能"的双重作用，不仅阐明了肿瘤信号网络调控的关键分子机制，更为临床EGFR靶向治疗失败及耐药现象提供了全新的科学诠释。这一发现提示，未来抗肿瘤药物的研发策略应超越单纯抑制激酶活性的传统思维，应采用多靶点、多机制协同干预的治疗模式，从而实现对肿瘤细胞生存通路的全面阻断。
专家点评
周光飚（中国医科院附属肿瘤医院）
表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）突变是驱动非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）等肿瘤发生的始作俑者之一，其下游靶标雷帕霉素靶蛋白复合物1（Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1，mTORC1）作为推动蛋白合成、重塑胞内代谢、介导血管新生等维持癌细胞生存优势相关生物反应的核心调控节点，在学术研究、临床应用、产业投资等多个层面备受关注。传统观念认为，EGFR通过酪氨酸激酶活性促进PI3K/AKT信号转导从而阻断TSC2的抑制作用，间接地活化mTORC1，而中山大学肿瘤防治中心康铁邦教授团队的最新研究成果打破了这一固有认知，创新性地揭示了EGFR借由非激酶依赖性机制对mTORC1的调控过程，即发挥鸟嘌呤交换因子（guanine exchange factor，GEF）作用，在溶酶体表面结合并促进Rheb蛋白的活性转化，继而激活mTORC1，这一突破性成果近期已在线发表于Cell Research杂志，为肿瘤生物学研究和癌症治疗策略开辟了新的方向。
研究团队从响应一代和二代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）的EGFR突变NSCLC患者样本入手，发现不同的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）对mTORC1激活的抑制效果差异显著。相较于一代药物厄洛替尼，二代药物阿法替尼对mTORC1的抑制作用更强，且这种阻遏作用独立于AKT的活化状态，提示EGFR的激酶活性并非mTORC1激活的必要条件。深入研究发现EGFR发生内吞且定位于溶酶体是这种非激酶依赖性反应发生的先决条件，同时证实酪氨酸激酶结构域上的Glu804残基会协助EGFR扮演GEF角色，与mTORC1活化关键蛋白Rheb的核酸连接口袋互作，推动其与GTP结合并最终实现对mTORC1的正向调节。这一结论不仅从mTORC1表达调控角度解释了两代TKI药物的疗效差异，明确了阿法替尼应答患者的临床获益源于药物同时抑制了EGFR的激酶活性及Rheb-GEF功能，双管齐下阻断mTORC1活化，而且拓展了对EGFR塑造癌细胞恶性表型相关机制的现有认知，补充EGFR定位于溶酶体时，推动非酪氨酸激酶活性依赖的肿瘤发生发展演变过程。
基于上述发现，研究团队设计并成功合成了新型的小分子化合物BIEGi-1（binary EGFR inhibitor），可同时抑制EGFR的GEF和激酶活性。实验表明，BIEGi-1在体外抑制EGFR催化的核苷酸交换能力强于阿法替尼，能有效阻断EGFR 与 Rheb 的相互作用，显著抑制 EGFR突变细胞的增殖，展现出良好的抗癌潜力。
本项研究结合基础机制探索和临床药物分析，揭示区别于酪氨酸激酶活性掌控下的经典级联反应，EGFR可直接作为Rheb-GEF激活mTORC1的作用途径，展现了其在细胞生长和胞内代谢中多维度的调控功能。相关结论突显机制创新的同时，兼有很好的临床转化价值，即靶点创新与药物设计创新：研究提示EGFR的GEF功能是独立于现有激酶活性的新型成药靶点，在此基础上开发双效抑制剂，有助于提升药物的抗肿瘤活性和患者的生存预后，同时为应对TKI治疗后期耐药复发与实现基于个体特征的精准医疗提供了新的可能性。
https://www.nature.com/articles/s41422-025-01110-x
制版人： 十一
参考文献
1. Wei D#, Zhan W#, Gao Y#, Huang L, Gong R, Wang W, Zhang R, Wu Y, Gao S,Kang T*.RAB31 marks and controls an ESCRT-independent exosome pathway.Cell Res.2021Feb, 31(2), 157–77. (高被引论文)
Research Highlight:An exosome pathway without an ESCRT by Kenific CM, Zhang H & Lyden D.Cell Res.2021Feb, 31(2), 105–6.
2. Lin Y#, Wei D#, He X#, Huo L#, Wang J, Zhang X, Wu Y, Zhang R, Gao Y*,Kang T*.RAB22A sorts epithelial growth factor receptor (EGFR) from early endosomes to recycling endosomes for microvesi cles release.J Extracell Vesicles.2024Jul;13(7):e12494.
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