霉，酶，美

来源：西湖大学

大自然是最伟大的化学家，没有之一。人类的工作，无非是研究它，模仿它，也许，在某些方面，能偶尔超越它，谁知道呢？

这位 38 亿年的地球 「 老 」 化学家如同 「 魔法师 」，她最重要的 「 魔杖 」，无疑是 —— 酶。「 老 」 化学家有些歧义，显得化学好像已经陈旧，应该叫化学 「 老 」 家，亿万年来，大自然的化学既亘古不变，又常读常新。

要命的是，「 魔杖 」 们在一起相互配合，宛若巨大化工厂 —— 酶复合体。今天，我们要隆重介绍出其中一位明星 —— 聚酮合酶 —— 链霉菌的 「 拿手好戏 」。

这次，基于对聚酮合酶的长期研究，西湖大学张骊駻团队发展了装配线式聚酮合酶的理性重编技术。4 月 18 日，张骊駻团队在 Nature Chemical Biology《自然-化学生物学》期刊上发表两篇背靠背论文。

未来，我们可以让不同的酶来组合制造出人类需要的化学分子，一座由酶组成的 「 物质工厂 」 正在搭建中，不需要插电。

何为装配线，何为理性，何为重编，一起来展开聊聊。

张骊駻和酶的蛋白序列（双重曝光）

01 酶你不行

人类很早就学会了利用微生物来制造新物质，比如酿酒，沉醉之余赞叹为神迹。罗马神话中就有酒神巴克斯，但更为人熟知的酒神的形象，要到文艺复兴时才出现。

1592 年秋，一头鬈发、脸色苍白的卡拉瓦乔闯入罗马，随后的几年里，这个不羁的年轻画家以自己为模特，创作了两幅酒神巴克斯的肖像画。在强烈的光影对比和极致的细节中，卡拉瓦乔展现出了一种充满革命性的自然主义态度。他说：

「 不管我们认为美不美，都要忠实地描摹自然。」

卡拉瓦乔笔下的酒神，也是他的自画像。

这话，无意中说出了某种科学精神。

只是，我们要很晚才发现酶的存在。到了 1833 年，淀粉酶被命名，这是第一个被命名的酶，但直到 1926 年，酶才首次被科学家结晶出来，人们也才明白，哦，酶，也是一种蛋白质，这差不多过去了 100 年。我们对酶的认知，只是在一点点积累。

经常看西湖大学推送的朋友一定知道，酶，由一个个不同的氨基酸连接，空间折叠形成，宛若柔软的胖子，催化生命于瞬间。

不同的酶，可以 ——

操控电子，电子的得与失之间，即还原或氧化反应。

牵线搭桥，比如氨基酸和氨基酸的连接，形成肽键。

转移基团，让不同的化学基团乾坤大挪移。

定向拆除，例如催化水解反应，仅仅用水分子作工具，把大分子拆成小分子。

构相无穷，把控分子的空间结构，比如把顺式脂肪酸变成你讨厌的反式脂肪酸。

但这些也仅仅是一些 「 粗制滥造 」 的描述，无法完全展现酶的神奇。可以说，没有酶，就没有生命，真的是 —— 没你不行。

张骊駻团队盯上了酶，试图利用酶强大的分子加工能力，而这种能力恰好也藏在我们肉眼无法看见的细菌内部 —— 例如聚酮合酶（Polyketide synthase，PKS），像流水线一样组织起来，宛若一个巨大的魔术工厂。

「 细菌不会说话，在亿万年的演化中，它们和外界交流的方式，就是制造化学物质。」 张骊駻说。细菌如此沉默，却练就了另一种伟大的能力。

聚酮合酶的 「 分子装配车间 」 示意图，带字母的圆圈代表一种结构域（Domain），不同的结构域组建出带有特定功能的 「 机器 」，而不同的 「 机器 」 组建成一条 「 生产线 」。接下来，你将更详细了解这一机制。

02 酶头酶尾

走进张骊駻的实验室，这里看似安安静静，但实际上，在你所能看到的实验台上、架子上、培养箱等仪器设备里，这里如同一个 「 牧场 」，而细菌就是他们饲养的生物。

这种名叫链霉菌的细菌，肉眼看上去圆乎乎，具有蓝、灰、粉、绿等不同颜色的样子，有的还长着细小的绒毛。

链霉菌的一个培养周期大约为七到十四天。在这个过程中，它们只需要躺在培养皿里，张嘴就能 「 吃 」 到黄豆粉、黑豆粉、糖类，伙食好的时候甚至还有牛肉汤粉。

张骊駻实验室里培养的链霉菌

如此 「 待遇 」，是为了研究它们身体里的聚酮合酶。聚酮合酶是一类由多个功能结构域组成的蛋白酶复合体，以装配线的形式合成具有生物活性的聚酮类药物，如红霉素、雷帕霉素、利福霉素、伊维菌素等。

通俗地讲，酶复合体，也就是不同的 「 部件 」（专业上叫结构域）连接在一起工作，像流水线，或者说装配线一样，一组 「 部件 」 形成一个模块，完成对应的 「 加工 」 步骤，通过多个模块的多次加工，最终组装出一个复杂的分子。

既然大自然就是这么工作的，那我们是否可以模仿它？

酶其实也是蛋白质，由不同氨基酸构成，同时也被记录在 DNA 里，通过中心法则表达出来。理论上，我们可以通过基因编辑，「 设计 」 出由酶构成的装配线，再让装配线 「 生产 」 出我们想要的分子物质。

从左至右，你可以看到一个分子原料是如何被一步步加工成目标产物的。绿色小圆框代表一个聚酮合酶的结构域，也像是一个 「 部件 」。

但这只是理论上，实际上在之前的探索中，一旦人为改变模块的排列顺序，聚酮合酶的分子加工能力就会大打折扣，问题出在哪里？

之前，科学家更多地只是从单个 「 部件 」 的角度，来对它们们作出排列组合的尝试，但大自然在演化中，不同 「 部件 」 排列组合有着自己的规律，如果简单粗暴的组装，容易导致酶的失效。

张骊駻团队观察研究了上百条聚酮合酶 「 装配线 」，根据自然界的排序规则，重点厘清酶在组装过程中，哪些是模块的 「 头 」，哪些是模块的 「 尾 」，反正不能没头没尾。

他们通过大数据比对，发现在 「 部件 」 和 「 部件 」 的连接中，有一些氨基酸序列是很保守的。所谓保守，也就是大家都倾向于共有的。如同黛玉说的，是单给我一个人的，还是别的姑娘都有。

保守的序列，往往意味着它们起着基础的连接作用，如果逆向思维，这些序列也比较适合用来切割，切开重组后，不至于过多地影响酶的活性。在这个思想的指导下，张骊駻团队开始寻找新的 「 切点 」。

对保守序列的分析，中间矩形色块代表结构域，放大的字母部分代表不同的氨基酸统计结果，字母越大，代表该氨基酸出现的概率越高。其中切点 Cut3 和切点 Cut2 代表过往常用的切点，切点 Cut1 是团队本研究中尝试的模块改造的切点。

对底物结构相似、进化上相近的 Fsc 和 Vem 两个模块进行拼接改造，发现切点 Cut1 的方法具有较高的催化活性。

由此，一种新的聚酮合酶利用技术逐步浮现，张骊駻团队称之为装配线式聚酮合酶的理性重编技术。重编，是指对酶的氨基酸排序进行操控，而这里的理性，无疑是尊重自然。

实验证实了理性重编技术的有效性。此前，用传统模块定义改造后的装配线酶往往导致酶活严重降低，新方法可以提高催化效率，并且不同模块之间组装的通用性也得到增强。

03 完酶无缺

如果让想象再科幻一点，随着聚酮合酶的理性重编技术进一步发展，未来，我们可以根据我们想要获得的物质分子，给出不同酶的排列组合，进而设计出 DNA 序列，让细菌为我们生产物质，不需要插电。

这不仅将应用于药物制造，也将可能应用于其他类型的物质合成，代替部分传统化学合成过程，减少对环境的污染。张骊駻团队初步试探了聚酮合酶模块和模块之间的组合规律，那是否可以替换一个我们想要的 「 零件 」 上去？没错，他们尝试了 —— 硫酯还原酶（TR）。

专业上讲，硫酯还原酶结构域作为一种非常规卸载结构域，能够催化聚酮链的还原释放，形成醛或伯醇官能团。通俗地讲，硫酯还原酶的加入，能让聚酮合酶做原来做不到的事情。

引入硫酯还原酶（TR）结构域示意图

最终，实验团队通过多层实验证明，含有载体蛋白-硫酯还原酶的杂合 PKS 可以合成不同 α-甲基和 β-羟基立体特征的二醇类产物，最终实现了非天然（自然不存在的）手性二醇的首次生物制造。所谓的手性，就是可以控制产物的立体构象。伸出双手，他们彼此对称，但无法朝着同一个方向重合，这就是两种不同的手性。

而在张骊駻团队的计划里，这是一个开始，基于本次研究的发现，研究团队将继续探索酶工作的机制，并继续尝试新模块的可能性。

张骊駻表示，聚酮合酶能涵盖的产物分子结构特别广，我们的酶改造技术有望应用于燃料、聚合物、塑料、添加剂、药物等广泛有机分子，实现这些化学物品的绿色生物制造。

也许在未来，我们可以利用聚酮合酶生产化合物，根据分子结构可以计算出所需要的 DNA 序列，然后再构造出分子制造的流水线，而每一个部件都 —— 完美无缺。

张骊駻实验室一角

致谢

《模块聚酮合酶 「 即插即用 」 的工程改造》

张骊駻课题组黄自磊博士为该论文的第一作者。感谢西湖大学学生谢生令、刘润洲、相长君、姚顺宇博士在底物合成、质谱解析及大数据分析等研究中做出了重要贡献。感谢 S. Kazuo 对讨论杂合 PKS 的构建提供的帮助。感谢西湖大学分子科学公共实验平台为本研究提供了质谱（MS）与核磁共振（NMR）分析的技术支持。感谢西湖大学高性能计算中心为本研究提供的数据计算资源支持。课题得到了浙江省重点实验室建设项目、浙江省 「 尖兵 」 和 「 领雁 」 研发攻关计划及国家自然科学基金面上项目经费支持。
www.nature.com/articles/s41589-025-01878-4

《拓展模块化聚酮合酶的催化多样性用于醇类生物合成》

张骊駻课题组姚顺宇博士为该论文的第一作者。西湖大学学生谢生令、刘润洲、黄自磊博士也为该研究做出了重要贡献。西湖大学分子科学公共实验平台为本研究提供了质谱（MS）与核磁共振（NMR）分析的技术支持。西湖大学高性能计算中心为本研究提供的计算资源支持。课题得到了浙江省重点实验室建设项目、浙江省 「 尖兵 」「 领雁 」 研发攻关计划及国家自然科学基金面上项目经费支持。
www.nature.com/articles/s41589-025-01883-7

西湖大学理学院特聘研究员张骊駻为上述两篇论文通讯作者。

天然产物化学生物学实验室针对天然产物的来源（谁产生、如何产生）、全球多样性（世界上有多少）、分子进化理论与应用（大自然如何创造分子多样性，我们能否模仿进化从而人工创造新分子）进行研究，利用生物信息学、生物化学、分子生物学、有机合成、分析化学等一系列交叉学科手段（广义的化学生物学手段）探索上述问题。实验室负责人张骊駻与团队尤其在聚酮天然产物领域取得了多项创新性成果，2019 年 9 月加盟西湖大学后已发表 Nat. Chem. Biol., Angew. Chem., Chem. Sci., Methods Mol. Biol. 等期刊论文论著，主持多项国家科研项目，对广泛天然产物类别已开展了富有特色的天然产物研究。

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www.lihanzhanglab.net