胰腺导管腺癌PDAC）是目前生存率最低的实体瘤之一，其5年总生存率不足10%。由于该病起病隐匿、进展迅速，且对现有治疗高度耐受，大多数患者在确诊时已处于无法手术切除的晚期阶段，系统性转移也成为导致死亡的主要原因之一。即使接受标准化的化疗或靶向治疗，患者仍常常出现快速的疾病进展。近年来，越来越多的研究表明，胰腺癌不仅是由基因突变驱动的疾病，其肿瘤细胞的谱系表型（如“classical （经典型）”和“basal-like （基底样型）”及其与肿瘤微环境（如免疫抑制状态和纤维化程度）的互作也在疾病进展和治疗抵抗中发挥关键作用。这些状态并非静态，而是具有高度可塑性，并且在肿瘤的不同空间位置及转移部位之间可能存在显著差异。传统的单细胞转录组测序虽揭示了PDAC的癌细胞的谱系表型可塑性，但由于缺乏空间信息，难以解析不同谱系表型肿瘤细胞之间的邻近关系及其所处微环境的组成和细胞互作。以Visium和CosMx为代表的新一代空间转录组技术为破解这一难题提供了新的契机。这些技术不仅保留了组织结构信息，还能够高通量捕捉组织中不同细胞类型的空间转录组特征，使我们能够从空间维度更全面地解析癌细胞的谱系表型演化轨迹及其与微环境之间的相互关系。
2025年4月23日，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心王凌华教授和Anirban Maitra教授领导的合作团队在Nature在线发表题为Spatial mapping of transcriptomic plasticity in metastatic pancreatic cancer的研究论文。该研究利用空间转录组技术，对来自13位胰腺导管腺癌（PDAC）患者的55份肿瘤原发灶及多器官转移灶（包括肝、肺和腹腔转移）样本进行了高分辨率空间解析，系统绘制了癌细胞的克隆结构、谱系表型及肿瘤微环境（TME）的空间图谱。研究发现，不同患者的原发灶与其多器官转移灶之间缺乏统一的克隆进化模式，即使在同一器官内部，也可观察到多个独立克隆亚群的共存。此外，癌细胞的谱系表型与其克隆起源无严格对应性，而是显著地与其所处的肿瘤微环境相关联。这一发现揭示了胰腺癌中高度异质的癌细胞谱系表型与肿瘤微环境之间存在密切的协同关系，凸显了肿瘤微环境在调控胰腺癌谱系表型可塑性中的关键作用。本研究首次从空间维度解析了PDAC转移的克隆演化与微环境互作的时空规律，为靶向肿瘤可塑性与微环境协同效应的治疗策略提供了理论依据，同时为实体瘤空间组学研究构建了新的系统分析框架。
研究团队应用10x Genomics Visium空间转录组技术，系统分析了来自13名胰腺导管腺癌（PDAC）患者的49份冷冻组织样本，涵盖13个原发肿瘤及其对应的多个转移灶（包括16个肝转移、6个肺转移和14个腹腔转移）。通过高分辨率空间转录组测序，共获得13.4万个高质量的spots，构建了迄今为止关于转移性胰腺癌最为系统且规模最大的空间图谱。分析结果显示，不同患者的原发灶与其转移灶在转录水平上存在显著差异；同时，即使是相同器官内的转移灶，在不同患者之间也展现出高度的转录组异质性。此外，不同转移器官之间或同一病人同一器官内的不同转移灶也表现出明显的克隆，细胞，和分子水平的差异。通过无监督层次聚类和UMAP降维分析，研究进一步发现，在12位具有腹腔转移的患者中，有8位患者的原发灶与其腹腔转移灶之间的转录组特征较为相似；而在5位同时存在肝转移和肺转移的患者中，有3位患者的肺转移灶与原发灶之间的转录组差异最为显著，突出了肺转移灶在转录组特征上的独特性。
接下来，研究团队进一步探讨了肿瘤富集区域中推测的拷贝数变异（CNV）及其克隆结构的空间分布。通过SpatialinferCNV算法，对13位PDAC患者的原发灶及多器官转移灶样本进行了克隆演化分析，结果显示患者之间存在显著的进化路径异质性，未发现统一的转移扩散模式。研究团队将这些复杂的克隆演化轨迹归纳为5种具有代表性的模式。例如，原发灶内存在多克隆分化并向多个转移部位扩展；或原发灶与肝/肺转移灶之间呈现平行或线性演化等。为验证CNV推断结果的可靠性，研究团队进一步联合分析了4名患者的多个原发肿瘤样本。结果发现，部分原发灶区域不仅呈现与其他原发区域一致的CNV特征，还出现了此前仅在转移灶中观察到的CNV事件，提示某些关键克隆可能在肿瘤早期阶段已在原发灶中形成。
研究团队进一步分析了13名PDAC患者在不同转移灶中肿瘤细胞谱系表型的变化。结果显示，在13名患者中，有6名患者的原发肿瘤与转移灶保持相似的谱系表型特征，表明其在转移过程中谱系表型特征相对稳定；而其余7名患者的转移灶则发生了谱系表型的转变。进一步分析发现，肝转移和腹膜转移中的基底样型占主导地位，而肺转移中基底样型显著减少，提示在肺转移过程中，癌细胞可能经历了基底样型向经典型的转化，或表明经典型更具肺部特异性定植能力。通过小鼠模型的进一步验证，研究证实了不同谱系表型的癌细胞在器官间存在特定的组织偏好性。此外，研究还识别出基底样型癌细胞的核心基因，这些基因与间充质和鳞状谱系表型特征相关，并与肿瘤区域中的低氧、上皮-间充质转化和MYC等转录程序密切相关。总体而言，这项研究揭示了PDAC转移灶中的癌细胞谱系表型在不同器官与肿瘤区域之间的显著的空间异质性，并强调了肿瘤微环境在谱系表型中的关键作用。这一发现提示我们需要更更深入地理解不同谱系表型在PDAC进展与转移中的功能与机制。
最后，在进一步分析PDAC癌细胞谱系表型与肿瘤微环境之间的关系时，研究团队发现基质相关成纤维细胞（myCAFs）与基底样型癌细胞高度共定位，尤其富集于原发肿瘤和肝转移灶的肿瘤床及其邻近区域，且其空间分布与肿瘤细胞密切相关。进一步研究发现，myCAFs通过CXCL12/CXCR4轴与浆细胞产生空间排斥，可能抑制了局部的抗肿瘤体液免疫反应。为深入解析上述空间-细胞互作机制，研究团队引入CosMx空间分子成像（Spatial Molecular Imaging, SMI）平台，在单细胞水平，证实了myCAFs通过CXCL12/CXCR4介导的浆细胞排斥效应。这些发现不仅加深了我们对PDAC转移机制及其免疫逃逸策略的理解，也为深入揭示其谱系表型演化过程提供了全新视角，并提出了潜在的干预靶点。
本研究由MD安德森癌症中心的王凌华教授和Anirban Maitra教授共同担任通讯作者。第一作者裴广胜博士来自王凌华教授实验室，主要负责本研究的生物信息学数据分析工作；共同第一作者Jimin Min 博士来自Anirban Maitra教授实验室。
王凌华博士现任美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心基因组医学系终身副教授，兼任诺贝尔奖得主James P. Allison教授创立的James P. Allison研究所联合研究员，以及肿瘤数据科学研究所单细胞分析与空间多组学重点领域的共同负责人，并领导该中心计算生物学实验室。王博士实验室科研经费充足，长期面向全球招募计算生物学、生物信息学、病理信息学及肿瘤免疫学方向的博士后、博士生及数据科学研究员，欢迎有志于癌症研究的优秀学者加入。
https://doi.org/10.1038/s41586-025-08927-x
制版人： 十一
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