撰文 | 咸姐
前列腺癌（PCa）是全球范围内男性癌症相关死亡的第二大原因，去势抵抗性前列腺癌（Castration-Resistant Prostate Cancer,CRPC）是PCa中最致命的形式之一，对现有治疗手段表现出高度耐药性，导致患者生存率显著降低。尽管手术、放疗和雄激素信号抑制剂（ASI）等治疗方法在一定程度上能够延长患者生存期，但几乎所有患者最终都会对ASI产生耐药性，使得CRPC成为一种难以治愈的疾病【1】，开发新型治疗策略迫在眉睫。
近年来，随着对癌症基因组学和转录组学研究的不断深入，人们逐渐认识到，转录后调控在癌症的发生和发展中扮演着重要角色。转录后调控主要涉及mRNA的稳定性、翻译效率以及蛋白质的合成等过程。其中，翻译调控尤其受到关注。研究表明，癌细胞可能通过激活某些翻译因子，选择性地增加特定癌基因的翻译效率，从而促进肿瘤的发生和发展。例如，RNA结合蛋白和翻译因子真核起始因子4A（eukaryotic initiation factor 4A,eIF4A）是一种重要的RNA解旋酶，它能够解开mRNA 5'UTR的复杂结构，从而促进翻译起始。在多种癌症中，eIF4A的活性被发现与肿瘤的侵袭性密切相关。然而，关于eIF4A在前列腺癌中的作用及其潜在的治疗价值，目前仍知之甚少。此外，尽管已有研究揭示了前列腺癌的转录组特征，但对于其转录后调控的“翻译组”（translatome）的研究仍处于起步阶段。翻译组是指细胞中所有正在被翻译的mRNA的集合，它反映了蛋白质合成的实际动态变化。由于mRNA的丰度并不总是与蛋白质的丰度直接相关，因此翻译组的研究能够提供更深入的生物学信息，揭示潜在的治疗靶点【2,3】。
2025年3月20日，来自美国加州大学的Davide Ruggero团队在Cancer Cell上在线发表题为Small-molecule RNA therapeutics to target prostate cancer的文章，展示了一种利用靶向eIF4A的临床小分子抑制剂zotatinfin用于对抗致命前列腺癌的治疗方法——“翻译组治疗（translatome therapy）”，证实zotatinfin通过重塑雄激素受体（AR）和HIF1α的5'UTR RNA结构，减少了这些关键癌基因的选择性翻译，并且增强了前列腺癌细胞对雄激素阻断治疗和放疗的敏感性，显示出一种极具前景的抗癌治疗策略。
本文研究人员首先使用免疫荧光技术定量检测370例前列腺癌患者手术切除的肿瘤组织和137例相邻良性组织中eIF4A1蛋白的表达水平，并对这些患者进行了长达13年的中位随访时间，以评估eIF4A1表达与术后转移或前列腺癌特异性死亡率（MET/PCSM）之间的关联。研究结果表明，eIF4A1蛋白在肿瘤组织中的表达显著高于良性组织，并且在高风险前列腺癌患者中，高表达的eIF4A1与术后转移和死亡风险显著增加相关。此外，Cox比例风险回归分析显示，eIF4A1高表达的患者发生MET/PCSM的风险是低表达患者的2.6倍。这些结果提示eIF4A1蛋白表达水平可以作为预测前列腺癌术后转移和死亡风险的潜在生物标志物，用于选择可能受益于eIF4A1靶向治疗的治疗后复发患者。
为了了解在PCa中靶向eIF4A1是否具有治疗益处，研究人员使用特异性eIF4A抑制剂zotatinfin治疗不同的PCa患者来源的小鼠异种移植模型（PDX）和PCa细胞系小鼠异种移植模型。实验结果显示，zotatinfin能够显著抑制PCa的肿瘤生长，减少肿瘤负荷，并延长小鼠的生存时间。随后，研究人员对该抑制剂的作用机制进行了探索。利用核糖体分析测序（Ribo-seq）和质谱分析（MS）技术，研究人员发现zotatinfin能够显著下调多个关键癌基因的翻译效率，并且这些基因的蛋白表达水平也相应降低。通过通路分析发现，这些下调的基因富集在癌症发展、激素信号传导和代谢途径中。其中，在癌症相关通路中，PIK3CA（PI3K-AKT通路的关键组分）、雄激素受体（AR）和缺氧诱导因子1α（HIF1α）的表达显著下调，这些蛋白在前列腺癌的一线治疗中具有关键作用。为了验证zotatinfin对PI3K-AKT通路的抑制效果，研究人员将zotatinfin与AKT抑制剂capivasertib联合使用，发现联合治疗组的肿瘤生长显著受到抑制，效果优于单一药物治疗。这些实验不仅证实了组学分析的结果，还展示了将转录组治疗与现有一线疗法相结合的有效性。为了深入了解zotatinfin抑制关键癌基因翻译的机制，研究进一步聚焦于AR和HIF1α的mRNA。
AR是CRPC的关键致癌驱动因子，研究人员对PCa细胞系小鼠异种移植模型和PDX模型组织进行检测，发现zotatinfin能够显著抑制AR及其v7剪接变体（AR-v7）蛋白的翻译，而不影响其mRNA水平。研究人员还发现，zotatinfin也能够抑制AR的活性，将zotatinfin与目前临床上用于治疗转移性前列腺癌的第二代抗雄激素药物enzalutamide（抑制AR易位到细胞核并阻止其与DNA结合，从而阻断其转录活性）或darolutamide（抑制睾酮诱导的AR核易位，抑制肿瘤生长，副作用较小）联合使用，可以显著抑制PCa的肿瘤生长，延长小鼠的生存时间，提示同时抑制AR蛋白表达和AR活性在临床上可能有更大的影响。进一步的研究结果显示，AR的5'UTR 是zotatinfin对AR mRNA的翻译抑制所必需的，这也解释了为什么zotatinfin也能抑制AR-v7，因为它含有相同的5'UTR 的较短版本，这证明了选择性翻译抑制同时抑制多种AR亚型的能力，甚至是那些能够抵抗标准抗雄激素治疗的亚型。体内实验证明，zotatinfin通过5'UTR 对AR的抑制显著有助于起肿瘤生长抑制，且AR表达是zotatinfin敏感的重要决定因素。深入实验结果表明，AR mRNA的5'UTR具有复杂的二级结构，这种结构对翻译调控至关重要。Zotatinfin能够通过重塑AR 5'UTR的结构来抑制其翻译，且这种抑制作用是通过阻碍核糖体与mRNA的结合实现的。此外，通过突变分析，研究人员确定了5'UTR中对zotatinfin敏感的特定区域，这些区域的突变可以解除zotatinfin的抑制作用，从而验证了5'UTR结构在AR翻译调控中的关键作用。
同样的，对于另一个靶点HIF1α，研究结果证实，zotatinfin能够显著抑制HIF1α蛋白的翻译，而不影响其mRNA水平。这种抑制作用是通过HIF1A mRNA的5'UTR实现的，且zotatinfin处理后，HIF1A 5'UTR的结构发生了显著变化，从而阻碍了核糖体的结合和翻译起始，表明zotatinfin通过重塑HIF1A 5'UTR的结构来抑制其翻译。进一步地研究结果表明，zotatinfin通过抑制HIF1A mRNA的翻译，显著改变了HIF1A的转录调控程序，特别是下调了与缺氧相关的代谢基因（如糖酵解相关基因）。这种转录重编程不仅减少了HIF1α的表达，还逆转了缺氧条件下细胞的代谢重编程，从而削弱了细胞在缺氧环境下的生存能力。考虑到缺氧是患者对放疗产生抗性的主要原因之一，研究人员随后将zotatinfin与放疗联用，实验结果显示zotatinfin与放疗的联合治疗显著减少了肿瘤负荷，并延长了小鼠的生存时间，效果优于单独使用zotatinfin或放疗。此外，联合治疗组的小鼠未出现明显的体重下降或其他毒性反应，表明这种联合治疗策略具有良好的耐受性。由此揭示了另一个脆弱点——放射抗性——可以成为翻译组治疗的靶点。
综上所述，本研究使用了一种处于2期临床的选择性抑制剂zotatinfin，它靶向eIF4A介导的前列腺癌翻译组，并显示出强大的治疗效益。同时，研究强调了将抑制癌基因蛋白产生的化合物与现有的靶向癌基因活性的疗法协同组合的优势，为克服前列腺癌耐药性提供了新的策略。这些发现不仅强调了翻译组治疗在前列腺癌中的应用潜力，还为未来基于RNA结构调控的癌症治疗提供了重要的理论基础。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.02.027
制版人： 十一
参考文献
1. Cancer Facts & Figures (American Cancer Society).
https://www. cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/ 2024-cancer-facts-figures.html.
2. Kovalski, J.R., Kuzuoglu-Ozturk, D., and Ruggero, D. (2022). Protein synthesis control in cancer: selectivity and therapeutic targeting.EMBO J.41, e109823.
3. Rubio, C.A., Weisburd, B., Holderfield, M., Arias, C., Fang, E., DeRisi, J.L., and Fanidi, A. (2014). Transcriptome-wide characterization of the eIF4A signature highlights plasticity in translation regulation.Genome Biol.15, 476.
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