题图 | Pixabay

急性心肌梗死是全球主要的致残致死原因之一，其发生率与损伤程度具有明显昼夜节律：清晨6点至中午12点为高发期，常伴随更广泛的心肌梗死及更差的预后，但其机制长期未明。

生物钟是生物体为适应昼夜环境变化、维持内稳态而进化出的核心调控系统，通过BMAL1调控包括心血管功能在内的多种节律性过程。而HIF2A 是心肌缺血应答的关键调节因子，维持细胞氧稳态平衡。尽管二者同属 bHLH-PAS 蛋白家族，其在昼夜节律性心肌损伤中的协同作用尚未被揭示。

2025年4月23日，中南大学湘雅二医院阮溦等研究人员在"Nature"期刊上发表了一篇题为" BMAL1–HIF2A heterodimer modulates circadian variations of myocardial injury "的研究论文。

研究首次发现昼夜节律核心转录因子BMAL1与缺氧诱导因子HIF2A在缺血心肌中形成异源二聚体，揭示了“生物钟–缺氧信号”之间的关键互作机制，明确其为心肌损伤昼夜节律差异的分子基础。

该发现为基于生物钟的缺血性心脏病精准治疗提供了重要理论基础，并可拓展应用于脑卒中、代谢综合征、肿瘤等具有昼夜节律特征的疾病，为时间医学的临床转化开辟了新路径。

图：论文截图

在这项研究中，研究团队首次揭示了，在昼夜节律保护时相（ZT8，15:00），BMAL1可与非经典结合伙伴HIF2A形成功能性异源二聚体，识别并结合非经典HRE序列（CAGGTG），协同激活下游靶基因双调蛋白（AREG）的节律性转录，介导昼夜节律依赖的心肌保护作用。

敲除BMAL1、HIF2A或AREG均可消除心梗的昼夜差异，确立了BMAL1–HIF2A–AREG信号轴的核心地位。

研究团队进一步研究，首次解析了BMAL1/HIF2A/DNA 复合体的三维结构：BMAL1通过PAS蛋白结构域的构象变化实现“分子开关”功能，动态整合“昼夜节律信号”与“缺氧信号”，突破了传统认知中二者作为独立调控网络的观点，也为开发针对该蛋白结构的小分子药物提供了原子级结构蓝图。

基于此，研究提出“依时给药”治疗策略：在通路活性低谷期（ZT20）给予川陈皮素（NOB）可代偿性激活BMAL1-HIF2A通路，缩小梗死面积；而在活性高峰期（ZT8）使用HIF2A激动剂vadadustat可提升射血分数、改善心功能。

从药理学角度靶向 BMAL1-HIF2A-AREG 通路进行靶向治疗，可提供心脏保护作用，且当与该通路的昼夜节律阶段相一致时，其疗效最佳。

综上，研究确定了一种控制心肌损伤昼夜节律变化的机制，并突显了基于生物钟的药物干预在治疗缺血性心脏病方面的治疗潜力。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08898-z

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