哮喘是一种影响全球超过2亿人的慢性呼吸系统疾病，其典型特征包括气道炎症、肿胀和黏液分泌增多，导致患者呼吸困难。虽然现有药物能够控制大多数患者的症状，但仍有部分患者对治疗反应不佳，而这部分患者恰恰承担了哮喘医疗支出的主要部分。由于哮喘发病机制复杂，涉及遗传因素、环境诱因及临床异质性等多方面因素，其精准治疗的发展一直面临挑战。

近日，芝加哥大学人类遗传学系贺信,Marcelo Nóbrega和Carole Ober教授团队在Genome Medicine上发表题为Integration of functional genomics and statistical fine-mapping systematically characterizes adult-onset and childhood-onset asthma genetic associations的论文。该研究通过整合英国生物样本库（UK Biobank）的遗传数据及多种细胞类型的功能基因组学数据，系统性地解析了成年发病型哮喘（adult-onset asthma, AOA）和幼年发病型哮喘（childhood-onset asthma, COA）的遗传差异，并揭示了潜在的致病基因和调控机制。

研究团队首先采用贝叶斯精细定位，结合多个血液和肺部细胞型中的染色质开放区域数据，从全基因组关联信号中提取出最有可能致病的位点。该研究共鉴定出21个可能导致成年发病型哮喘和67个可能导致幼年发病型哮喘的独立单核苷酸多态性位点群。其中，仅有百分之16的位点群同时影响两种哮喘亚型，突出了成年发病型哮喘和幼年发病型在遗传层面的显著差异。

研究团队进一步结合染色质可及性数据和精细定位分析的结果筛选出了可能受致病变异影响的顺式调控元件。该研究发现绝大多数包含致病位点的候选调控元件在多个细胞型中呈开放染色质形态，体现出它们可能在多种细胞中对基因表达进行调节。研究团队选取了其中六个候选增强子和启动子在支气管上皮细胞中进行了荧光素酶报告基因实验验证。结果发现，四个调控元件不但直接影响荧光素酶的强度，其中位点的碱基变化亦可显著增强或减弱调控元件的活性，反映了遗传变异在基因调控层面对于哮喘亚型的作用。

研究团队还通过整合多组学数据对成年发病型哮喘和幼年发病型哮喘潜在的致病基因进行优先级排序。该研究基于肺部细胞和血液免疫细胞的三维基因组构象及表达数量性状位点数据，对各基因受致病变异影响的程度进行量化评估并将其排序。这些可能被致病变异影响的基因中既有促进上皮细胞屏障功能的蛋白质，又不乏免疫系统的调节因子。例如，该研究强调了TNFSF4（OX40L）基因与幼年发病型哮喘的相关性。作为共刺激分子，OX40L通过影响T细胞的活化，增殖，和细胞因子的释放引发慢性炎症。值得一提的是，国际制药公司赛诺菲针对OX40/OX40L通路的单克隆抗体药物amlitelimab已进入哮喘临床试验阶段，为哮喘的精准治疗带来了新的希望。

综上所述，该研究系统地刻画了全基因组关联分析中所识别的与成年发病型哮喘和幼年发病型哮喘相关的常见遗传变异，突出了哮喘亚型之间遗传因素的差异性，并为进一步探索遗传因子在分子和细胞层面对于哮喘的影响奠定了基础。尽管这项研究取得了重要进展，但仍存在一些局限性。研究数据主要来自欧洲人群，其他种族的哮喘遗传特征可能需要进一步探索。此外，目前的研究主要关注常见遗传变异，未来还需要结合全基因组测序等技术，对罕见变异的作用进行深入研究。

芝加哥大学人类遗传学系博士生钟啸渊为本文第一作者。芝加哥大学人类遗传学系贺信教授，Marcelo Nóbrega教授，和Carole Ober教授为本文共同通讯作者。

原文链接：https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-025-01459-z

制版人：十一

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