骨关节炎（OA）是一种常见的慢性关节疾病，其特征是关节软骨退行性变化、软骨下骨重塑、滑膜炎和骨赘形成，是老龄化人群疼痛和身体残疾的主要原因。截至2020年，全球有5.95亿OA患者。在临床上，常用的治疗方法包括使用镇痛和抗炎药物，如非甾体类抗炎药、对乙酰氨基酚、阿片类药物等。这些药物只能缓解OA症状，不能完全治愈OA。与此同时，传统的口服和静脉注射等给药方式使用率低，且存在系统性副作用的潜在风险。相反，局部给药，如关节内注射，作为一种很有前途的OA治疗方法，可以最大限度地减少上述问题。
微凝胶是一种微米级亲水性的三维结构材料，具有优异的生物相容性、可修饰性和可注射性等特性而成为一种新型高效的药物输送载体。微凝胶不仅可以有效避免血管或淋巴管的清除，提供良好的药物保护，而且可以持续可控释放药物。然而，尽管取得了很大进展，但大多数报道的微凝胶载体仍然存在以下问题：（1）微凝胶的润滑性与靶向性不能同时实现；（2）微凝胶的尺寸较大（>100μm）且不具有多孔结构，导致难以注射和载药效率低，并且产率和单分散性难以兼顾；（3）常用的方法（如微流控技术和乳液法），制备过程需要大量的乳化剂，难以去除存在生物相容性问题。因此，如何简单有效地设计与制备润滑且靶向的多孔小尺寸微凝胶载体提高药物生物利用率实现OA协同治疗是一个挑战。
为了解决以上问题，四川大学沈彬教授团队提出一种多重Pickering乳液模板法制备多孔、小尺寸、的微凝胶载体，该微凝胶具有重要但很少报道的综合优势，包括高效负载、易注射、润滑和靶向释放，达到提高药物生物利用率和OA协同治疗的效果。采用多重Pickering乳液模板法制备基于透明质酸（HA）和聚磺甲基丙烯酸酯（PSBMA）的多孔微凝胶。在微凝胶表面接枝通过噬菌体展示技术筛选出新型软骨特异性结合的多肽（SP）得到靶向微凝胶HS-SP。由于利用锂藻土纳米片层稳定多重Pickering乳液，不仅可以避免大量表面活性剂的使用导致表面活性剂残留的问题，而且可以一步简单地制备具有高比表面积的单分散、多孔、小尺寸（~20 μm）的微凝胶，溶胀率高达4000%，可实现药物的高效负载和易注射性。HA和SBMA具有良好的润滑性能，减少关节表面摩擦和防止关节软骨退化。通过噬菌体展示技术筛选出的新型软骨靶向肽SP，对软骨特异性靶向性强，将其接枝到微凝胶上，可以使微凝胶靶向吸附在软骨表面缓慢递送药物，同时实现润滑与靶向性能。此外，微凝胶可以通过物理吸附microRNAs-140（miR-140），不仅避免了直接关节内注射miR-140存在软骨摄取低、非靶向聚集、半衰期短、易失活等问题，而且可以结合微凝胶的润滑性和靶向释放的miR-140，实现OA的协同治疗。这项工作在治疗OA方面具有良好的应用潜力，同时将极大地启发下一代具有小尺寸多孔和多功能的微凝胶载体的应用。
相关研究工作以“Advanced Injectable Microgels: Porous, Small-Sized, and Lubricated Systems for Targeted Synergistic Therapy in Osteoarthritis”为题发表在《AdvancedFunctional Materials》上。四川大学华西医院博士后杨洋和博士后刘渊为论文共同一作，四川大学华西医院沈彬教授为通讯作者。
图1. miR-140@HS-SP微凝胶的制备和OA治疗
图2. 噬菌体展示技术筛选出的靶向肽与细胞之间的亲和力
图3. 微凝胶的结构表征
图4. 微凝胶的性能与生物相容性
图5. 体内动物实验的步态分析和CT
图6. 关节软骨的组化分析
原文链接：https://doi.org/10.1002/adfm.202418951
来源：作者供稿
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