紫杉醇（ PTX ）是目前临床治疗多种实体瘤最常用的化疗药物之一 ， 然而约 40%-60% 的 PTX 治疗患者会出现紫杉醇诱导的周围神经病变（ PIPN ），目前仍缺乏 高 效 的临床 治疗方案。既往研究表明，鞘内递送 IL-10 重组蛋白或腺相关病毒包裹的 IL-10 DNA 可以缓解 PIPN 。与 DNA 和直接蛋白递送相比， mRNA 疗法具有多重优势 ，包括 无插入突变风险、可实现瞬时蛋白表达、允许天然翻译后修饰 等 。脂质纳米颗粒（ LNPs ）作为重要的非病毒 mRNA 递送平台，能显著提升 mRNA 的稳定性和胞内递送效率。但现有用于 PIPN 治疗的鞘内 IL-10 mRNA 递送 LNPs 仍面临跨越多重生物屏障的挑战。与静脉给药需突破的血脑屏障（ BBB ）类似，鞘内给药需穿越脑脊液 - 脑 / 脊髓屏障。脑脊液（ CSF ）是循环于蛛网膜与软脑膜之间的透明液体，对大脑和脊髓起保护作用。软脑膜由单层软膜细胞构成，其下组织富含胶原纤维。鞘内注射的药物必须穿透这些结构才能到达脊髓和 被根神经节（ DRG ）起作用 。 因此，构建能穿透软脑膜并高效递送 IL-10 mRNA 的 LNPs 将有助于缓解 PIPN ，且具有一定的临床应用前景。

近日，Advanced Science在线发表了彭英/陈进进教授团队合作的题为：Pia mater-penetrable lipopolymer nanoparticles forgliocyte-targeted IL-10 mRNA therapy alleviate paclitaxel-induced peripheral neuropathy的研究成果。

该研究开发了一种具有软脊膜高穿透性和胶质细胞靶向性的IL-10 mRNA脂聚合物纳米颗粒（LPNPs）来用于治疗PIPN。首先，该团队自主合成了支化聚乙烯亚胺（ PEI ）衍生的脂聚合物 P6CIT 并制备成 LPNPs ，在 mRNA 转染效率和软脑膜穿透性方面均优于商品化的 MC3 脂质纳米颗粒（ LNPs ）。其次，鞘内递送的 P6CIT LPNPs 主要在星形胶质细胞和小胶质细胞中表达。更重要的是，包载 IL-10 mRNA 的 P6CIT LPNPs （ P6CIT/mIL-10 ）能显著缓解雌雄 PIPN 模型小鼠的痛觉过敏，明显缓解腰段脊髓和 DRG 中的 IL-1 β、 TNF α、 GFAP 和 IBA1 的表达上调，并抑制突触前 NMDAR 的过度活化。这些发现揭示了 LPNPs 是治疗脊髓和 DRG 相关疾病的 mRNA 递送的崭新载体，而且鞘内注射 P6CIT/mIL-10 有望成为 PIPN 的临床治疗的新策略。

该研究由中山大学孙逸仙纪念医院彭英教授团队联合陈进进教授合作完成，林心柔、魏伶羽、黎祥喷博士为共同第一作者。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202500362

制版人：十一

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