聚焦日本药品监管法规：药事法、药械法|gcp|医疗器械|新药研发|日本|细胞系|药品注册证书|药品监管法规

2025年3月28日出版，医药研发达人中文版“出海日本”第5期（系列B《日本的监管制度及其实际情况》第二篇）

引言

当全球生物医药产业驶入深水区，创新药“出海”已不仅是企业扩张的必选项，更是中国医药产业升级的战略支点。日本作为全球第三大医药市场，与中国药企在靶点开发、成本控制方面优势互补，成为中国创新药企出海的重要一站。

中国医药创新促进会始终致力于深化中日医药产业合作，并在医药创新领域取得了一系列实质性成果。为全面助力中国药监、生物技术公司、投资界深入了解日本药品监管法规、申报流程、沟通交流以及生产和检查等相关事宜，我会联合研发客、上海市生物医药科技产业促进中心以及泰格医药，共同开设“出海日本”专栏，特邀日本法规监管领域的资深专家发布专业性文章。撰稿人包括著名的药品开发及监管专家植村昭夫博士、东内祥浩先生和高野哲臣先生。同时研发客主编毛冬蕾女士还将对日本政府、学术界以及中日两国业内专家进行访谈，共同探讨开发及监管热门话题。

中国药促会中日医药合作交流

联系人：马明尧

电话：13520846026

邮箱：mamy@phirda.com

撰文丨东内祥浩

中文版翻译负责人：医药研发达人主编　高野哲臣

• 以药械法为核心，涵盖药品、医药部外品、化妆品、医疗器械及再生医疗等产品的监管，且法规会根据时代需求修订。

• 在日本，生产销售药品都受到药械法监管，需要获得监管部门许可或批准。涉及生产销售企业许可申请、生产销售注册申请、生产企业许可申请或外国生产企业认证申请、GMP符合性检查申请等四个关键步骤，每个步骤都有相应的申请资料和审查流程。

• 除药械法外，药品从开发到生产销售还需遵守GxP规范，包括GLP、GCP、GMP、QMS、GDP、GVP、GPSP等，其中部分是日本特有的规范，药事负责人需要充分理解。

本连载的系列B将介绍日本药品监管制度的基本信息。本期将谈一谈与日本药品批准申请相关的法规。

日本药品监管相关法规

(1) 药事法、药械法

药事法于1960年颁布，当时颁布此法的目的是“规范药品、医药部外品、化妆品及医疗用具相关事项，确保其适当性”。此后，随着医疗领域中不断发生国际协调性、科技进步、企业行为多样化等变化，此法也逐步进行了适当的修订。2014年，医疗器械等被纳入其监管对象，此法也相应更名为《关于确保药品、医疗器械等的质量、有效性及安全性等的相关法律》，通称为药械法。

药械法的监管对象包括以下产品

相反，保健品、健康食品、假睫毛、健康美容杂货、芳香剂等不在此法的监管对象范畴之内。

药械法是形成药品监管基础的重要法律，但根据时代需求，每隔几年就会进行一次修订，提前捕捉这些修订的变化并准备应对措施是制药企业的药事负责人的重要工作之一。

笔者精选信息3

日本的法规金字塔（层级型法规结构）

日本的法规金字塔如下。

药械法中规定的药品生产销售程序

在日本生产销售药品受药械法监管，需获得监管部门（厚生劳动省（以下简称MHLW）及各都道府县）的许可或批准。生产销售应就以下四点进行申请并接受监管部门的审查。

(A) 生产销售企业许可申请

(B) 生产销售注册申请

(D) GMP符合性检查申请

(1) 企业代码

企业代码是管理药品、医疗器械等相关的企业许可及批准信息的管理系统中识别各企业的9位代码，在日本进行生产销售企业许可申请、外国生产企业认证申请等药事行为时是必需的，应在开展这些工作前取得。申请时，按照企业和生产厂分别填写企业代码登记表并提交给MHLW。

(2) 药品生产销售之前的程序

药品研发进展到准备注册申请阶段时，首先应取得企业代码，之后按以下流程接受对企业责任体系的审查（(A)生产销售企业许可申请）。进一步接受对拟申报产品的生产方法及管理体系的审查（外国制造时：(C)外国生产企业认证申请）。所有准备完成后进行药品注册申请（（B）生产销售注册申请）。此时，应就该产品的生产厂进行(D)GMP符合性检查申请。

（A）至（D）的程序如下。

（A) 生产销售企业许可申请

生产销售药品时，应向都道府县申报已具备承担产品市场最终责任、质量保证业务责任、安全管理业务责任的能力，并获得许可（即“企业许可”）。由申请人向各都道府县提交药品生产销售企业许可申请书，由知事在其权限下授予生产销售企业许可。生产销售企业许可需每5年更新一次。

・申请所需资料

1. 登记事项证明书

2. 负责药事相关业务公司的董事的（关于精神障碍和吸毒成瘾的）诊断书

3. 生产销售总负责人的雇佣合同或证明雇佣关系的文件

4. 生产销售总负责人的资格证明文件

5. 组织架构图

6. 质量管理体系文件

7. 生产销售后的安全管理体系文件

8. 配置图（同一场地内建筑物及建筑物内的该公司自用及其他公司的使用部分）

9.事务所平面图

10. 仓储设备图纸

11. 事务所导览图（从最近车站到事务所的地图）

・补充说明：药品生产销售企业的三责

为规范进行药品等的质量管理、安全管理，生产销售企业需设置“生产销售总负责人”、“质量保证负责人”及“安全管理负责人”（即“药事三责”）。

图1　质量管理、安全管理负责人

（根据https://www.mhlw.go.jp/stf/shingi2/0000168825.html改编）

(B) 生产销售注册申请

相当于美国NDA或BLA，是日本的生产销售注册申请。需向MHLW申报药品本身在性能、安全性等方面无问题，并获得批准（生产销售批准）。一些已明确安全性的药品（已有批准标准的普通药品等）由都道府县知事批准。申请人向药品医疗器械综合机构（以下简称PMDA）或各都道府县提交药品生产销售注册申请书或外国生产药品的生产销售注册申请书，由厚生劳动大臣或各都道府县知事批准。

生产销售注册申请所需文件的详细信息将在今后的连载中介绍。

日本国内药品生产企业需取得生产企业许可，委托外国生产企业生产药品时，需向MHLW申报该生产企业具备生产药品的能力，并获得认证。这与生产企业许可区分，称为外国生产企业认证。申请人向PMDA提交药品外国生产企业认证申请书，PMDA进行书面检查或实地检查，最终由厚生劳动大臣进行认证。外国生产企业认证需每5年更新一次。

药品的外国生产企业认证分为以下五种：

1. 生物制剂等

2. 放射性药品

3. 无菌药品

4. 普通

5. 包装・标示・存储

・申请所需资料

1. 认证申请书（如果由相关生产销售企业代办时，提供代办者名称・联系方式）

2. 检查申请书

3. 相关生产销售企业无法代办时，提供理由书及合同副本

4. 业务分管表或组织架构图（附日文翻译）

5. 生产厂负责人履历（附日文翻译）

6. 生产品种一览表及生产工艺相关文件

7. 生产厂结构设备相关文件

8. 外国许可证等副本

9. 翻译证明

(D) GMP符合性检查申请

需向PMDA申报生产销售注册申请中涉及的生产厂符合“药品生产管理、质量管理标准”，并接受检查。申请人在提交生产销售注册申请后，向PMDA提交GMP符合性检查申请书。PMDA在生产销售注册申请的审评期间进行书面检查或实地检查，并将结果反映在药品注册审评中，本检查符合性是该药品批准的条件之一。

药品GxP

除药械法外，药品从开发到生产销售需遵守的规范还有GxP。GxP是Good XXXX Practice的缩写，指药品研究、开发、试验、生产、流通、销售后的各专业业务的规范（省令）、指导原则等。GxP的例举如下。这些大多与欧美的国际规范协调，但其中存在与国际规范不同之处，也存在像GPSP这样的日本特有的规范，因此，药事负责人需对日本特有的规范有充分的理解。

GLP: Good Laboratory Practice（药品安全性相关非临床试验实施标准）
GCP: Good Clinical Practice（药品临床试验实施标准）
GMP: Good Manufacturing Practice（药品生产管理及质量管理标准）
QMS: Quality Management System（医疗器械及体外诊断用药品生产管理及质量管理标准）
GDP: Good Distribution Practice（日本国内药品运输・流通指导原则）
GVP: Good Vigilance Practice（药品生产销售后安全管理标准）
GPSP: Good Post-marketing Practice（药品生产销售后调查及试验实施标准）

参考文献

1) https://www.mhlw.go.jp/index.html　厚生劳动省主页

2) https://www.pmda.go.jp/index.html　独立行政法人药品医疗器械综合机构主页

3) https://www.pmda.go.jp/files/000240634.pdf　药品生产销售程序

下期预告

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系列A《日本的临床试验和药品市场》第三篇将介绍日本的临床试验登记平台与J-GCP等，是由高野哲臣先生撰写，预计4月中旬出版。

系列B第三篇预告

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系列B的第三篇将介绍药品开发阶段中如何利用PMDA咨询，是由东内祥浩先生撰写，预计4月下旬出版。

编辑：毛冬蕾、高野哲臣

中文版第5期作者简介

东内祥浩先生

/ Yoshihiro Higashiuchi

东内祥浩先生是一位拥有20年经验的资深监管事务顾问、监管科学家，负责领导监管活动，包括与药品医疗器械综合机构（PMDA）的咨询、新药申请（NDA）提交和新分子实体（NME）、新适应症/产品线扩展（NILEX）的监管批准，其中包括5个NME和3个NILEX的监管批准。

通过13年（自2008年起）组织策划日本药物信息协会（DIA）监管事务培训课程的活动，东内祥浩与PMDA的审评员建立了深厚的个人联系。每年50名学生中有1/3是PMDA的年轻审评员，此外，培训课程的20名辅导员中有1/3是PMDA经验丰富的审评员。

2004年，他加入了礼来亚洲，在神户的药品开发部门日本法规事务团队中担任法规科学家，九年后晋升为高级法规科学家。2019年，他加入Amicus Therapeutics，在东京担任法规事务高级经理，并于2022年晋升为法规事务副总监。2024年6月，东内祥浩先生开始了自雇生涯，作为法规顾问。

高级日语译者简介

本专栏特邀多名在日本留学、工作多年，拥有丰富经验的学者精准翻译，旨在准确传达作者原意，帮助国内读者更好了解日本的监管理念及产业发展趋势。

郁亮女士

/ Translator

北京恒创精成医药科技有限责任公司创始人、CEO

沈阳药科大学硕士。曾任北京泰德制药药理研究部经理和国际部经理、北京华卫医药国际部总监、总经理。在中日两国医疗领域交流合作及商务合作已有15年实践经验。北京恒创精成立足于创始团队深厚的药品开发战略、项目管理、临床开发、法规信息及法规事务、对日合作经验与产品商业化经验，基于中国临床需求，致力于引进先进治疗理念和手段，并为合作伙伴提供完善的解决方案。

第一节胃癌

常用细胞系（株）：

MKN-45，SGC-7901，AGS，NCI-N87，SNU-16，MGC-803

常用动物模型：

胃癌腹膜转移小鼠模型（本质上还是一个移植瘤模型）

第二节肺癌

常用细胞系（株）：

A549，H460，H146，A-427，SPC-A1，H838，HCC827

常用动物模型：

非小细胞肺癌原位移植瘤小鼠模型

原发肺癌小鼠模型（A/He，C3H/He）

第三节乳腺癌

常用细胞系（株）：

ER阳性：MCF7，T-47D ，ZR-75-1

ER阴性：MDA-MB-231，SK-BR-3，MDA-MB-453，HCC1954

常用动物模型：

小鼠人乳腺癌移植瘤模型

原发乳腺癌小鼠模型（A系小鼠，C3H，CBA）

原发乳腺癌大鼠模型（Wistar）

转HER2/neu小鼠模型

转MMTV-PyMT小鼠模型

第四节肝癌

常用细胞系（株）：

HepG2，SMMC-7721，Hep3B，J5

常用动物模型：

小鼠人肝癌移植瘤模型

转HBX小鼠模型

原发肝癌小鼠模型（C3H/He/Ola）

第五节宫颈癌

常用细胞系（株）：

HeLa，HCC-94，MEG-01，MS751，HCE-1

常用动物模型：

小鼠人宫颈癌移植瘤模型

第六节结肠癌

常用细胞系（株）：

CT26，HCT-8

常用动物模型：

结肠癌全身转移动物模型

第七节淋巴癌

淋巴癌按照大类分成霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤常用细胞系（株）：

L-428，L1326

非霍奇金淋巴瘤常用细胞系（株）：

伯基特淋巴瘤（Raji，Daudi）

滤泡型淋巴瘤（WSU-FSCCL）

GCB型弥漫大B细胞淋巴瘤（SUDHL4，Farage）

ABC型弥漫大B细胞淋巴瘤（TOLEDO，Karpas422）

皮肤T细胞淋巴瘤（HuT-78）

T淋巴细胞白血病（Jurkat）

套细胞淋巴瘤（Jeko-1）

NK/T细胞淋巴瘤（SNK-6）

常用动物模型：

异种原位移植瘤小鼠模型 P53-/-小鼠模型

第八节卵巢癌

常用细胞系（株）：

Caov-3，PA-1，Skov-3

常用动物模型：

卵巢癌移植瘤小鼠模型

第九节甲状腺癌

常用细胞系（株）：

BC-PAP，TPC-1

常用动物模型：

甲状腺癌移植瘤小鼠模型

第十节鼻咽癌

常用细胞系（株）：

人鼻咽高分化鳞状细胞癌细胞系（CNE-1）

人鼻咽癌低分化鳞状细胞癌细胞系（CNE-2，HNE1-3，HONE-1，SUNE-1）

常用动物模型：

鼻咽癌移植瘤小鼠模型

第十一节头颈癌

常用细胞系（株）：

HN-5，UMSCC

常用动物模型：

头颈癌移植瘤小鼠模型

第十二节食道癌

常用细胞系（株）：

TE-1，Eca109，EC109

常用动物模型：

食道癌移植瘤小鼠模型

第十三节肾癌

常用细胞系（株）：

HRC-A498，786-0，Caki-1，ACHN，OS-RC-2

常用动物模型：

肾癌移植瘤小鼠模型

第十四节胆管癌

常用细胞系（株）：

HUCCT1，RBE，HCCC-9810，CCLP-1

常用动物模型：

胆管癌移植瘤小鼠模型

第十五节胰腺癌

常用细胞系（株）：

AsPC-1，BxPC-3，Capan-1，Capan-2，CFPAC-1，HPAC，HPAF-2，Hs-766T，MIA-Paca2，PANC-1，SU.86.86

常用动物模型：

胰腺癌移植瘤小鼠模型

转Ras小鼠模型

第十六节神经肿瘤

常用细胞系（株）：

人神经母细胞瘤细胞（SK-N-AS，SH-SY5Y）

人脑胶质瘤细胞（BT325，SHG-44）

人神经胶质瘤细胞（U87，U373，H4）

脑干胶质瘤细胞（LN229）

常用动物模型：

移植瘤模型

第十七节骨肉瘤

常用细胞系（株）：

143B，SW1353，SaOS-2，U2OS，MG-63

常用动物模型：

p53+/-小鼠模型

骨肉瘤移植瘤模型

第十八节皮肤癌

常用细胞系（株）：

黑色素瘤（B16F10，B16BL6，B78D4，SK-MEL-5，SK-MEL-28，SK-MEL-31，MeWo，WM3734）

非黑色素瘤（SCC细胞株：SCC-13，HSQ-89，HSC-2，SCL-1；BCC细胞株：A431，TE-354-T）

常用动物模型：

移植瘤模型

第十九节膀胱癌

常用细胞系（株）：

5637、T24

常用动物模型：

原位移植瘤小鼠模型

第二十节前列腺癌

常用细胞系（株）：

LNCaP、PC-3、DU145

常用动物模型：

前列腺癌异体移植瘤小鼠模型

长三角肺癌协作组

为了响应“长三角一体化发展规划”，推动肺癌规范化诊治及创新研究，2019年12月底，由上海交通大学附属胸科医院、东部战区总医院、中国科学院大学附属肿瘤医院、浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院、南京中医药大学附属医院等40余家来自江、浙、沪、赣、皖地区的医疗机构，共同成立“长三角肺癌协作组”，英文名：Yangtze River Delta Lung Cancer Cooperation Group（East China LUng caNcer Group），简称ECLUNG。上海交通大学附属胸科医院肿瘤科陆舜教授说，临床医学的进步往往离不开创新研究，而在肺癌诊治领域中，依然有很多问题亟待解决，其中就包括对非小细胞肺癌和小细胞肺癌的研究。本协作组是由长三角地区47家具有一定肺部肿瘤诊疗及临床转化研究实力的医疗单位联合组成，是一个研究型、非盈利性学术团体。成立协作组的目的，是通过设计、开展胸部肿瘤研究领域的多中心临床试验及转化研究，特殊病例多中心会诊等，为胸部肿瘤临床实践提供高级别的循证医学证据，促进长三角地区胸部肿瘤的诊疗、转化研究的创新性及前沿性，提高东部地区胸部肿瘤的诊治水平和国际影响力。

长三角肺癌协作组青年专家委员会

长三角肺癌青年专家委员会是长三角地区中青年胸部肿瘤医生交流，学习，分享的重要平台，其前身是2021年1月成立的ECLUNG青年博士团队，2021年6月改名长三角肺癌协作组青年专家委员会，简称ECLUNG YOUNG。这些中青年胸部肿瘤医生都是长三角地区乃至全国胸部肿瘤领域最为活跃的群体，他们思维敏捷，想法多样，交流直接，易于沟通，紧跟时代，是我国胸部肿瘤界未来的骨干力量。

ECLUNG共识/指南系列

随着ECLUNG青委会推出首部全国专家共识《中国实体瘤NTRK融合基因临床诊疗专家共识》后，系列国际/全国专家共识/指南陆续推出，并相继在Innovation，Cancer，Thorac Cancer等国际知名期刊发表。这些为胸部肿瘤临床实践提供高级别的循证学依据，促进长三角地区胸部肿瘤诊疗、转化研究的创新性及前沿性，提高长三角地区胸部肿瘤的诊治水平和国际影响力。作为长三角地区胸部肿瘤研究最具影响力的新生代组织，ECLUNG青委会把中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索作为奋斗的事业，迎难而上作为中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索的方向标，ECLUNG新生代结合时代背景在未来四十年时间选择迎难而上，勇于向各种艰难困苦挑战和亮剑。

长三角肺癌与药物临床试验质量管理规范（GCP）的故事

萌芽阶段

中国抗肿瘤新药临床试验开始于1960年，1983、1986和1990年，卫生部就在临床和科研条件较好的医疗机构中，分别指定了三批临床药理基地。

产生阶段

GCP的产生是临床试验发展史上跨时代的大事。1995年，世界卫生组织（WHO）颁布了《世界卫生组织药物临床试验质量管理规范指南》（WHO-GCP），这是目前能够查到的最早明确以GCP命名的文件。从那个时候起，关于临床试验质量管理规范的法规，统称为GCP。

1996年5月，人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）颁布的ICH-GCP（E6）得到了世界各国的广泛认可，代表了国际公认的临床试验操作规范标准，也是国际多中心临床试验必须遵循的GCP准则。自此，GCP国际化进程的大幕正式开启。

GCP的产生提高了临床试验操作规范性要求，促使了临床试验的社会化分工，产生了以合同研究组织（CRO）和机构管理组织（SMO）为标志性的商业组织，以及临床研究监查员（CRA）和临床研究协调员（CRC）为标志性的从业人员，从而诞生了临床试验行业。

机构动员试验多方人员共同参与及相互配合，形成了研究人员-临床研究协调员（CRC）-临床研究监查员（CRA）-质控专员-项目管理员反馈整改互动模式，对临床试验产生的大量源数据进行实时质控。

2004年我国参加的第1个TKI国际多中心临床试验INTEREST（2004年4月正式启动，2006年底结束入组）。

中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士；北京协和医院李龙芸教授；广东省人民医院吴一龙教授；上海胸科医院廖美琳教授；复旦大学肿瘤医院蒋国梁教授

Lancet（INTEREST）

LancetGefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer（INTEREST）: a randomised phase III trialMei-lin Liao（2008）

发展阶段

里程碑事件包括： ①国家药监局于1999年成立，建立起一只专业化的药品监管队伍，以及史上最严的数据核查要求“722事件”；

②GCP的颁布与更新，2017年正式加入ICH，从有法可依到国际视野；

③药品上市许可持有人制度（MAH）让新药研发企业大量涌现；

④从十一五开始，国家科技部和卫健委共同参与的“重大新药创制”科技重大专项明确支持医院GCP平台建设，与新药研发的市场属性相比更具社会功能属性；

⑤2021年CDE颁布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》引发剧烈社会反响，也是一次正本清源的表态。

CheckMate 816是全球首个获得EFS和pCR阳性结果的免疫联合化疗治疗非小细胞肺癌的3期临床试验，作为CheckMate 816试验的指导委员会成员、中国区PI，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授从设计阶段就参与了该研究。

N Engl J Med（CheckMate 816）

N Engl J MedNeodjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancerShun Lu（2022）

中国创新药往事

1.改革开放、实现人才积累：1978年中国改革开放，随后于1980年开始大批中国学子逐步开始走出国门留学美、欧、日等发达国家，经过二十多年的学习基本打下了初步创新人才的基础积累，通过或在海外知名高校求学、或在跨国医药企业任职、或在医药相关组织工作，逐步积淀、厚积薄发；

2.中国入世、实现链接世界：2001年12月11日中国正式加入WTO，中国与世界建立了更加广泛的正式的深度链接，自此中国经济开始实现高速增长，为吸引海外留学人才回国，奠定了一定的经济基础条件及相关社会条件。自2003年开始，包括医药领域在内的诸多行业均有大批海外人才开始逐步回国创业（如加思科王印祥、贝达丁列明、百济神州王晓东、薇诺娜郭振宇等等）。药品研发创新是一个“十年磨一剑”的长期工程，通常需经过十年以上的积累，才能逐步结果；

3.政策破局、实现新药破茧：2015年毕井泉入局药监总局，大任担当，开始大刀阔斧的药审改革，以及至最终实现了《药品管理法》的全面修订，至此，为新药研发创新营造了良好的政策环境，即引来全球资本的加持，新药研发开始进入“百花盛放、百花争艳”新时代。如果把中国的新药研发创新，比作夜空中绽放的一束璀璨烟花，促成她需要三大阶段：原材料的准备阶段、制作过程及成品阶段、甄别合格品及燃放阶段。三个阶段、三大要素，一个不能少、顺序也不能颠倒。

药品是一种特殊商品，需要注册、审批才能上市，企业在注册批准过程中的所有努力，就是药品研发。因此，国家注册审批系列政策就是指挥棒，指引着药品研发。在改革开放40年之际，我们试图梳理医药研发监管的变化历程，通过数据透视政策对研发的影响，完整展现药品研发的发展趋势。回顾改革开放40年间的医药政策，从不完善到比较完善，经历了一个漫长而曲折的过程，我们今天所取得的成就，正是基于历史的积淀。正如国家药监局徐景和副局长所说：“问题是时代的声音，也是变革的动力，研究世界药品监管史，我们就会发现它就是一部问题史。问题史就是变革史，就是成长史，就是进步史”。

改革开放前国家基本没有认识到药品的特殊性，虽然有相关的制度，却并未得以执行。1963年卫生部、化工部、商业部联合下达的《关于药政管理的若干规定(草案)》，是我国第一个关于药品管理的综合性法规，确立了药品新产品的管理原则；1965年卫生部、化工部联合下达了《药品新产品管理暂行办法(草案)》，是我国执行的第一个药品新产品管理办法。

从上述政策的发文单位（卫生部、化工部、商业部、国家科委）可以看出，我国药品的管理工作尚未开成体系，还处于多头管理阶段。不仅如些，这些草案甚至还没来得及贯彻实施，我国就进入了文化大革命阶段。这期间一个个“新药”、“新产品”横空出世，无须临床试验，也无须药政部门审批.....

1978年改革开放，医药行业迎来了全新的发展机会，走向了科学监管的漫漫长路。

这一年国务院批转了卫生部《药政管理条例(试行)》，这是我国第一个真正得以执行的药品管理办法。1979年卫生部、国家医药管理局根据《药政管理条例》的有关规定联合下达了《新药管理办法(试行)》，共16条内容，对新药的分类、科研、临床、鉴定、审批、生产到管理进行了比较全面的规定，我国新药研发开始进入新时期（但这个文件存在较严重的药品审批权问题，地方仍有一定的新药审批权）。

《中华人民共和国药品管理法》于1985年7月1日施行，我国第一次以立法的形式确定了药品管理制度。在此之前，都是采用国务院或政府部门规章制度的形式，这也是我国走向法治社会在医药领域的具体体现。1985年卫生部还根据《药品管理法》颁布了《新药审批办法》，并同步施行。从此，新药的审批管理进入到法制化阶段。

1999年国家药品监督管理局成立，药品批准注册的权限由地方集中到了国家药监局。2002年《药品注册管理办法》出台，全国执行统一标准，医药监管开成了一个相对独立和完善的机构与体系，掀开了医药研发的新篇章，激发了企业的活力。但同时由于对药品注册理解的不成熟、注册监管的宽松，全国药企药品注册热情高涨。根据统计，2005、2006年连续两年药审中心承办的药品注册申请超过2万个，2005年化药和中药的申报均超过1万个受理号。直到2007年的药品注册核查才加强了药品申报资料真实性的核查，并出台了2007年版《药品注册管理办法》来加强监管，才遏制住了企业狂热的“注册热情”，进入了平稳发展阶段。但药物研发的不规范、不真实并没有得到真正解决，同时药品审评审批积压问题严重，影响到了药品创新的积极性。

直到2015年7.22临床试验核查、国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》、启动仿制药一致性评价工作等一系列大动作，才拉开医药新政的大幕。伴随2018年加入ICH，我国医药研发开始全面与国际接轨，三年间医药新政在研发领域的进步是根本性的，改变的不只是药品质量本身，而是制药人的观念和理念，革除的是积重难返的诟病。

我国胸部肿瘤临床研究与欧美仍有差距，亟需开创临床研究新领域

近年来，全球越来越多的学者和研究者都加入胸部肿瘤研究的阵营中了，而且中国专家主导的研究越来越多，质量也越来越高。在近几年的国际大型会议如ESMO，AACR，ASCO中我们听到了很多中国声音，我们自己的大会如CSCO会议也取得了出色成绩。

但实事求是地说，中国的临床研究水平仍处于第二方队，与世界先进行列相比还有一定距离，这一点也明显体现在新药的批准数量上，我们远远不及欧美。这其实是与我国的经济发展历程相匹配的，因为我们真正注重并开展创新型的临床研究至今不过十几年。

在经济快速发展的今天，我国亟需开创更多临床研究新领域，为世界经济作出自己的贡献。而在经济领域中，生物制药是非常重要的部分。在欧、美、日等先进的国家地区，生物制药对于经济贡献的重要程度可与大数据、基因芯片、机器人和人工智能相媲美，在中国，生物制药也是一大经济支柱，应该受到广泛关注。

优势得天独厚，中国肿瘤创新药大有可为

我国抗肿瘤新药经历了从无到有、从仿制走向创新的艰难过程。在抗肿瘤新药的创制方面，中国的优势有两个：

一、中国是制造大国。中国的原料生产排在世界前列，一旦成功开发出产品，就可以大规模生产，从而大大降低成本。

二、中国是人口大国。产品销售量越低，研发成本就越高，反之研发成本就会被摊薄。

从市场角度看，我国人口基数庞大，是生物制药企业的绝佳市场，民族制药企业应该融入到世界的大市场中去。从研发角度看，患者基数大，也会加速临床研究的入组。十几年前，我国临床研究做得比较少，质量也较差，西方国家不愿纳入中国患者的数据，而现在中国研究者的水平越来越高，国际大型临床研究都喜欢纳入中国患者，加快入组速度，从而提高新药的上市速度，帮助更多患者。

另外，我国有很多专家从西方学成归国，研究水平很高，也带动着中国研究逐渐趋近世界先进行列。

研发药物不像造自行车，我们造自行车有设计图、有说明书，照做就行，但一个药物的研发凝聚了成千上万个科学家的辛勤劳动，需要从零开始做基础研究找靶点，再针对靶点开发药物，还要有几百上千的患者共同参与做临床研究。前期靶点研究可能花10年，药物开发可能又花10年，每个药物的研发花费可能是十几、二十个亿，但进入临床试验后，最终成功上市率大概只有20-30%。而上市失败药物的研发成本只能由药厂独自承担，这些失败成本必须均摊到成功上市的药物中，否则一个药物的研发失败就足以拖垮整个药厂。

经济发展有自己的规律，药物开发也有自己的规律，开发新药需要投入大量资金，且失败风险比其他行业高出太多，如果利润薄如纸片，企业不可能投入如此高额的研发成本，应让企业留有一部分利润去开发新药。

近10年来，中国抗肿瘤新药经历了从无到有，从仿制（me-too）走向创新（first-in-class）的艰难历程。从1960年开始进行抗肿瘤新药临床试验，至今已有60余年。并且随着抗肿瘤新药研发重点从仿制药转向创新药，中国迎来了令人兴奋的新药创制时代。

中国抗肿瘤药物研发的现状、尚存在的问题和挑战以及应该如何走向更好的创新之路

我国抗肿瘤新药研发取得巨大进步

既往我们国家新药审批制度主要借鉴于美国FDA的成功经验。近些年来，我国新药审评审批速度不断加快，并对许多仿制药进行了等效性探索，淘汰了一批低质产品。如今，原研药物得到国家政策方面的大力支持，因此原研创新将会是未来中国医药最重要的一个发展方向，体现出“中国智造”。此外，除了以药品注册为目的的临床研究之外，我国由研究者发起的各类临床试验（IIT）已开始占有越来越重要的地位，大大提高了新药研发的效率，这也是我们国家的一大特点。为提高药物可及性，我国更是开通了“孤儿药”这类的快速审批通道，也加快了药物审评审批的速度。

肿瘤是一类严重危害国民健康的重大疾病，国家“十四五”发展规划对我国肿瘤防治工作提出了很多具体的要求，如提高5年生存率等。要想达成这些目标，就需要将大量生物医药国产化，提高可及性。而随着新冠疫情的爆发，全世界生物医药的研发不可避免地受到了影响，但由于中国疫情防控成果良好，个人认为我国的新药研发进程不会受到明显影响。此外，虽然欧美国家对我国进行了技术封锁和打压，但这更迫使我国在高新技术尤其是生物医药研发上“异军突起”，在开发研制和生产生物药品方面做出更好的成绩。

因此，我相信我国抗肿瘤创新药物研发取得进步是势不可挡的。

我国新药研发尚存在的问题

第一，在我们国家申请的新药专利数量很多，但是临床转化率比较低。这涉及到政策层面，例如干细胞和免疫细胞领域的新药审批，在我国是按照三甲、三乙、二甲、二乙相关医院等级执行相应的审批权限，这样备案审批的制度大大影响了研发团队进入新的医疗机构开展工作的进度。对于该问题，我们可以借鉴国际上比较先进的做法，可以适当赋予行业协会相关权利进行审批，发挥行业协会的作用。这是政府在整个政策体制上需要做的重要创新改革。

第二，我国特别强调论文与晋升的关系，职称晋升制度限制了生物医药的原始创新。一旦我们把原始创新的相关结果发表成论文，相关专利便得不到很好的保护。如果不发表论文，研究者又无法申请到科研经费，得不到政府基金的支持。这是一个非常大的矛盾。

第三，我国仿制药和创新药、国产药和进口药之间的医保报销比例应该要存在差别，以支持我们国有企业的发展，因为同样的创新在我国非常不容易，需要我们政府对这一方面进行支持。

现在，随着整个国家对于科技成果、人才培养、人才转化等激励政策的出台，我国生物医药的春天正在到来，百花齐放、百家争鸣的气象将更有利于我们国家生物医药的发展。

我国抗肿瘤新药研发如何走向更好的创新之路

我们鼓励原始创新，首先要在国家战略层面上进行政策制定，让资本回归理性。很多资本倾向于引进带有成型初步想法的专家进行短平快的药物开发。资本的这种短视行为很不适合生物医药的研发，如果我们国家对这种短视行为加大限制力度，资本便会回归理性。创新研发的项目在经历临床前期的探索性研究、I期/II期临床试验阶段之后，会面临大量的淘汰，所以资本对10个项目进行天使投资，10个中有1个成功已经算是很高比例了，因此我们要让资本回归理性。

以我为例，我和我的团队既往做了一项研究，将I131标记到人源性抗乙肝表面抗原（HbsAg）抗体的Fab段做成放射偶联物,治疗肝癌的效果非常好。此外，与北京301医院合作的另一项研究中，我们把一个称为CL3的胃肠抗原标记上I131，对食管癌和肠癌原发病灶和转移病灶进行瘤内注射，效果也非常好。当时如果能得到百万水平的资助，就有可能将上述的两个放射标记的抗体由鼠源化逐步开发为人源化。

目前，我们国家原始创新的风气越来越浓，我希望政府要大胆改革，让资本更加理性。

一项高质量的临床研究成功的关键要素

我认为有三个要素。第一，要有一个非常好的临床试验设计。这涉及到很多临床研究的基础或者是同一类药物成功和失败案例的分析。设计里面的一个简单的分组、主要指标和次要指标，甚至一个简单的统计学问题都有可能导致一个研究的失败。所以，研究设计非常重要。

第二，启动的I期、II期、III期临床研究，一定要基于中国现有研究者发起的探索性研究的证据，不能急于进行临床注册，一定要先得出非常可靠的研究数据，这样成功几率会大大提高，这也是促使资本回归理性的一个因素。

第三，任何一项临床研究都需要一个非常优秀的临床研究团队。那么，一个优秀的临床研究团队不能仅仅只看其发表高影响因子临床研究论文的数目，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。其实，很多名气不高的医院或者专家，有着足够的病人数量，只要有严格的内部管理再加上申办方的严格监理，也能承担很好的科研任务。我们需要大胆培养新生代的专家，把不起眼的优秀团队发掘利用起来，只要有好的专家和病人资源，便有可能做出好结果。

IIT研究相对于其他研究存在的困难

IIT研究最大的问题是招募受试者存在着巨大风险。一旦出问题，政府不愿意承担主体责任。再者，研究者所在的医院或者单位负责人也不愿意承担责任。这是存在的一个很大的客观问题。

IIT研究涉及到三个重要的因素：第一是资本要投入，要有经费来源。第二是患者的选择，例如患者依从性要好，安全评分相对较好，体能状态较好，基线评估风险要比较小。万一先期入组的患者出现死亡事件，后续招募患者会更加困难。第三是资本限制了IIT研究的发展。如果政府能够支持IIT研究，立法支持一些重点项目或者横向基金，就能够解决IIT研究受限于资本的问题。

回首过去50年肺癌药物治疗的发展，尤其是从2000年开始，靶向治疗和免疫治疗逐渐引领起了主旋律的奏鸣，而我们中国学者，也盛装参与到了这场演出中。

特别是在靶向治疗领域，中国学者抓住了我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者EGFR突变率高于国际水平这个契机，以此为切入点有力推动了EGFR突变阳性NSCLC患者的临床诊疗发展，使得中国研究从一开始就跟上了全球探索的脚步，且发展到今天，在某些方面已经有了领先的趋势。例如，在针对EGFR TKI的探索中，我们的IPASS研究首次在大规模随机对照研究中确立了吉非替尼在EGFR突变NSCLC一线治疗中的地位，推翻了国外研究的结论。之后，在针对脑转移和辅助治疗的探索中，我国学者也走在了世界的前列。

创新药物改革

2015年是一个特别的年份，在这一年，一扫之前医药领域的沉疴，出台了中国创新药史上最重要的44号文即《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，再到2016年新药定义的改变，2017年6月份正式成为ICH成员，短短三年间的药政改革所带来的监管侧的改变，确实为药企创造了良好的研发环境。

在免疫治疗领域，中国学者抓住了我国药政改革的契机。借助新药审批改革的东风，我们的新药研发进度大大加快，促进了免疫新药临床试验的开展与落地，使得更多的患者获得了生存改善，并产生了一系列全球范围内具有热烈反响的重磅研究，这些成就都值得我们自豪。