NatMed丨首个AI发现的新靶点TNIK：候选药物公布临床IIa期结果

人工智能（ AI ）正迅速变革制药行业，从靶点发现到精准医疗，全方位重塑行业格局，为加速药物研发与上市带来了前所未有的机遇。然而，尽管 AI 技术应用日益广泛，由 AI 赋能研发并真正进入临床试验阶段的药物仍寥寥无几，而实现临床概念验证的更是少之又少。

2024 年 3 月， 英矽智能 首次在 Nature Biotechnology 发表了 AI 驱动 发现的 IPF 新靶点 TNIK 其候选药物 Rentosertib 的临床前数据和临床 I 期结果。 Ren tosertib 的名字来源于这篇论文的 一 作的姓 -Ren 。 在 IPF 中，激活 TNIK 靶点可驱动肺部的病理性纤维化，导致肺功能进行性下降。通过抑制 TNIK 信号传导， Rentosertib 旨在阻止或逆转纤维化过程 。

2025 年 6 月 3 日， TNIK 药物 Rentosertib 的临床概念验证成果发表于 Nature Medicine ， 题为：

A generative AI-discovered TNIK inhibitor for idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized phase 2a trial

中国医学科学院北京协和医院主任医师 徐作军教授 牵头了 ISM001-055 IIa 期临床试验 ： GENESIS-IPF - IIa 期（ NCT05938920 ） 。在这项 针对 Rentosertib 的一项双盲、安慰剂对照临床试验，在中国 22 个中心共入组 71 例 IPF 患者，受试者被随机分配接受安慰剂、每日一次 30mg 、每日两次 30mg 或每日一次 60mg ，持续 12 周的用药观察。

结果显示， Rentosertib 达到主要研究终点，即具有可控的安全性和耐受性。从数据来看，各治疗组中与治疗相关的不良事件（ TEAEs ）发生率相似，大多数不良事件（ AEs ）为轻度或中度，严重不良事件（ SAEs ）发生率罕见，且所有不良事件在停药后均可恢复。

Rentosertib 治疗 12 周后用力肺活量（ FVC ）变化值及其 95% 置信区间相比基线的变化情况。 （左图） FVC 绝对变化值及其 95% 置信区间； （中图） 基于采用随机缺失（ MAR ）假设的多重插补方法完成的 ANCOVA 模型，显示 FVC 的绝对变化值及其 95% 置信区间； （右图） 治疗 12 周后 FVC 变化值及其 95% 置信区间， 分析中排除了两个患者数据：一为安慰剂组的患者，一为 Rentosertib 30 mg QD 组的患者。该两名患者筛查与基线肺活量测量值之间的差异超过 600 mL ，其基线 FVC 值存在不确定性

在次要疗效终点方面， Rentosertib 同样取得了 亮眼 的结果。为期 12 周的试验中，以用力肺活量（ FVC ）这一评价 IPF 患者肺功能的金标准来看，在接受治疗的患者中观察到剂量依赖性的肺功能改善。在每日一次 60mg 的最高用药剂量组中，患者的 FVC 与基线水平相比，平均提高 98.4 毫升，而安慰剂组患者的 FVC 与基线水平相比，平均下降 20.3 毫升。

此外，作为一项探索性研究，研究团队整个试验期间收集了患者的血清样本，并对蛋白质谱进行了分析，以探究 Rentosertib 作用机制以及与疗效相关的潜在预后或预测性生物标志物。结果显示，在经过 12 周治疗后，血清蛋白水平和用力肺活量（ FVC ）均出现了剂量和时间依赖性的变化，进一步支持了 Rentosertib 的抗纤维化和抗炎作用。例如：在高剂量组中， COL1A1 、 MMP10 和 FAP 等促纤维化蛋白显著降低，而抗炎标志物 IL-10 则有所升高，这些蛋白质的变化与 FVC 的改善具有相关性。这些发现与临床前研究结果一致，并为开展下一步临床验证的剂量选择和生物标志物识别提供了宝贵的指导。 下一步，研究者将继续扩大队列，深入 探索 Rentosertib 的疗效。

https://www.nature.com/articles/s41587-024-02143-0

https://www.nature.com/articles/s41591-025-03743-2

制版人： 十一

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