Aging Cell丨关海霞团队解析生物节律紊乱促进甲状腺细胞衰老的机制

在全世界范围内，随着人口老龄化的进程明显加快 ， 老年人的数量激增。 2021 年《中国老年人甲状腺疾病诊疗专家共识》【1】 中 指出： 70 岁以上老人的多种甲状腺疾病（如甲状腺功能减退症等）的患病率明显高于人群平均值，并且随着年龄增长呈上升的趋势 ； 甲状腺疾病已成为常见的老年疾病之一 。 因此 ， 解析甲状腺衰老的分子机制，对 延 缓老年 人 甲状腺疾病进展、提高生活质量具有重要科学价值和社会意义 。

近日， 广东省人民医院关海霞团队在

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该研究收集了 2 5 个不同年龄段的甲状腺组织的 单细胞转录组测序 数据 ， 按照年龄划分成年轻组、中年组和老年组， 系统分析了甲状腺的增龄性改变 ， 通过差异比较分析 鉴定了数千个衰老相关 的 差异表达基因 。 随着 年龄增长，研究发现 甲状腺激素合成相关基因表达水平不降反升，提示甲状腺上皮细胞（ EPI ）可能通过基因表达调控响应 TSH 水平升高。 通过数据分析及实验验证等多种手段，研究鉴定出具有细胞衰老特征的一群高表达CDKNIA的甲状腺滤泡上皮细胞亚群（CDKNIA_EPI）。 该细胞亚群的 SASP 信号明显高于其他亚群 ， 且 甲状腺激素合成有关的基因下调，提示这群细胞的激素合成能力 因衰老而 下降。

随着年龄增长，生物节律常发生显著改变，而甲状腺功能亦受昼夜节律调控。作为核心生物节律调控基因的 ARNTL/BMAL1 和 CLOCK 在 甲状腺 衰老过程中呈现表达水平下调 ， 提示甲状腺 滤泡上皮细胞的 生物节律调控能力随年龄增长可能引发节律紊乱。 为了验证节律紊乱是否导致细胞衰老积累， 研究 采用正常甲状腺细胞系，通过 siRNA 干扰及 CRISPR/Cas9-sgRNA 技 术分别敲低或敲除 BMAL1 ，均观察到细胞衰老表型显著增加 。 研究者还构建了 甲状腺特异性敲除 Bmal1 的小鼠模型进行 验证， 与年轻小鼠相比，老龄小鼠和敲除 Bmal1 的小鼠甲状腺组织中细胞衰老现象 显著增多 ， 甲状腺 激素合成 的 功能 受到损害 。 最后，研究 者 对单细胞 转录组 数据进行分析 ， 发现 核心 生物钟 基因 B aml 1 下调 通过抑制 N FKBIA （ NF- κB 抑制因子 α ） 的 表达， 使得 NF- κB 信号通路处于激活状态， 从而 促进 甲状腺 细胞衰老 。 这一机制在 细胞系实验及转录组测序 中得到验证 。

本研究揭示生物节律紊乱通过 促进甲 状腺细胞衰老加剧甲状腺功能衰退，为理解甲状腺衰老机制及维持甲状腺功能稳定性提供了新的理论依据。 目前，甲状腺功能减退等疾病在老年人群中的发病率呈上升趋势，而传统治疗方法主要集中在补充甲状腺激素上【2】 。然而， 基于本研究的结果，我们可能 还要 从细胞衰老和生物节律的角度 思考 这类疾病的治疗策略。

广东省人民医院 纵丹丹 博士 、 南方医科大学 南方医院孙百慧 博士 为本文的共同第一作者，广东省人民医院内分泌科的关海霞教授为本文的通讯作者 。 广东省人民医院叶绮婷硕士、西安交通大学第一 附属 医院曹宏鑫博士为本研究主要参与人。 研究得到了西安交通大学第一 附属 医院侯鹏教授和祭美菊教授的指导。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70119

制版人：十一

参考文献

[1] 中华医学会老年医学分会老年内分泌代谢疾病学组，中华医学会内分泌学分会甲状腺学组 . 中国老年人甲状腺疾病诊疗专家共识 (2021). 中华老年医学杂志 . 2021; 5 : 529-549.

[2] Taylor PN, Albrecht D, Scholz A, Gutierrez-Buey G, Lazarus JH, Dayan CM , et al. Global epidemiology of hyperthyroidism and hypothyroidism.Nat Rev Endocrinol.2018; 14(5) : 301-316.

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