消化临床药学前沿丨第3期：炎症性肠病（IBD）治疗药物新进展——最新药物和疗法|乌司|克罗恩|制剂|单抗|治疗药物|炎症性肠病|神经系统疾病

编者按：“药解消化”——消化临床药学前沿，是由《药学瞭望》编辑部联合天津医科大学总医院谢栋副主任药师共同发起的消化药师相关学术专栏，以消化用药和药学服务为主题，介绍国内外消化系统药物治疗热点和消化临床药师创新的药学服务模式，帮助药师了解相关领域的进展，促进消化临床药师的药学服务水平和能力的提升。本期主要内容：介绍炎症性肠病（IBD）治疗药物新进展——最新药物和疗法。

维得利珠单抗皮下制剂（Vedolizumab SC）

作用机制：抗整合素药物。

获批适应证：溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。

给药方案：初始患者：静脉注射维得利珠单抗 300 mg（输注约30分钟），第0周、第2周；第6周开始转为皮下注射维得利珠单抗 108 mg，每2周一次。维持治疗患者：下次预定剂量时转为皮下注射维得利珠单抗 108 mg，每2周一次。

治疗UC和CD的临床研究见图1，图2显示了克罗恩病或溃疡性结肠炎患者从维得利珠单抗静脉注射（IV）转换为皮下注射（SC）的药物浓度变化情况。

图1 维得利珠单抗皮下制剂治疗UC和CD的临床研究

注：克罗恩病或溃疡性结肠炎患者从维得利珠单抗静脉注射（IV）转换为皮下注射（SC）的预测浓度-时间曲线图：(a) 在诱导期转换；(b) 在维持期转换。(a) 两次静脉诱导剂量后（第6周，红色实线）或三次静脉诱导剂量后（第14周，蓝色虚线）的转换。(b) 稳态下从维得利珠单抗每4周静脉注射转换为维得利珠单抗108毫克每2周（Q2W）皮下注射（红色实线），与从维得利珠单抗每8周静脉注射转换为维得利珠单抗108毫克每2周（Q2W）皮下注射（蓝色虚线）的比较。

图2 剂量转换期间的药物浓度

英夫利昔单抗-dyyb皮下制剂（Zymfentra®）

FDA批准为新药（非生物类似药），活性成分与Inflectra®相同，唯一获批皮下剂型的英夫利昔单抗。

作用机制：抗TNF-α药物。

适应证：仅限UC和CD。

给药方案：初治患者：静脉输注5 mg/kg（第0、2、6周）；第10周开始转为皮下注射120 mg，每2周一次。维持治疗患者：下次预定剂量时转为皮下120 mg，每2周一次。

英夫利昔单抗-dyyb皮下制剂治疗UC和CD的临床研究见图3。图4显示了英夫利昔单抗皮下制剂和静脉制剂的药物浓度变化情况。

皮下制剂适用人群：静脉标准剂量下维持临床缓解的患者；存在输液中心预约困难或交通问题的患者。不适用人群：针头恐惧症患者；需频繁实验室监测或高剂量维持的患者；医保覆盖不确定性的问题。

一项多中心观察性研究，REMSWITCH试验评估在强化或非强化静脉治疗方案下，133 名处于临床缓解期的IBD患者（简化 Mayo 评分 ≤2 或 Harvey-Bradshaw 指数 ≤4）从静脉注射（IV）转为皮下注射（SC）英夫利昔单抗-dyvb 的有效性，基于研究的结果提出了关于IBD患者从静脉注射（IV）转换至皮下注射（SC）英夫利西单抗的治疗流程推荐，见图5.

图3 英夫利昔单抗-dyyb皮下制剂治疗UC和CD的临床研究（LIBERTY）

图4 药物浓度变化（静脉与皮下）

注：eow；每隔一周（every other week）。

图5 IBD患者从静脉注射（IV）转换至皮下注射（SC）英夫利西单抗的治疗流程推荐

米利珠单抗（Mirikizumab，Omvoh®）

作用机制：IL-23 p19亚基人源化IgG4单抗。

获批适应证：溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。

给药方案：UC：静脉诱导：300 mg（第0、4、8周）；皮下维持：200 mg每4周（第12周开始）。CD：静脉诱导：900 mg（第0、4、8周）；皮下维持：300 mg每4周（第12周开始）。

临床试验：图6显示了1279名UC患者参与III期、随机、双盲、安慰剂对照临床试验。主要结果：第 12 周（诱导期）的临床缓解：24% 米利珠单抗 vs 15% 安慰剂（P<0.001）第 52 周（维持期）的临床缓解：51% 米利珠单抗 vs 27% 安慰剂（P<0.001）。常见不良反应：上呼吸道感染、关节痛、注射部位反应。图7显示了4679名CD患者以 3：1 的比例随机分配到每个治疗组，III期、随机、双盲试验。主要结果：第52周的临床缓解：53%米利珠单抗vs 36%安慰剂（p<0.001）;第52周时的内窥镜反应;服用 46%米利珠单抗vs 23%安慰剂（p<0.001）。常见不良反应：上呼吸道感染、关节痛、注射部位反应。图8显示了米利珠单抗与乌司奴单抗的头对头临床研究，结果显示了第52周时生物制剂治疗失败患者中米利珠单抗与乌司奴单抗的临床缓解率（49% vs 42%）。

图6 米利珠单抗治疗UC的临床试验

图7 米利珠单抗治疗CD的临床试验

图8 米利珠单抗与乌司奴单抗的头对头临床研究

古塞奇尤单抗（Guselkumab，Tremfya®）

作用机制：抑制IL-23与CD64受体。

给药方案：UC：静脉诱导：200 mg（第0、4、8周）；皮下维持：200 mg每4周或100 mg每8周。CD：皮下诱导：400 mg（第0、4、8周）；皮下维持：200 mg每4周或100 mg每8周。

获批适应证：溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。

临床研究：共有701例UC患者多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。主要结果：第12周的临床缓解（诱导期）： 23% 古塞利尤单抗vs 8% 安慰剂（P<0.001）第 44 周（维持期）的临床缓解：45% 古塞利尤单抗100 mg SC （q8w） vs 19% 安慰剂（P<0.001）。50% 古塞利尤单抗200 mg SC （q4w） vs 19% 安慰剂（P<0.001）。常见不良反应：上呼吸道感染、关节痛、注射部位反应。见图9。

共有340 名CD患者以1：1：1 的比例随机分配到每个治疗组。主要结果：第 12 周临床缓解：56%古塞利尤单抗VS 22% 安慰剂（p<0.001），内镜环节：34%古塞利尤单抗对15%安慰剂（p<0.001），在第 48 周，35% 的 Guselkumab 200mg q4w 患者处于深度缓解，26% 的 Guselkumab 100mg Q8W 处于深度缓解，安慰剂组 4% 的患者处于深度缓解（临床缓解和内镜缓解）。常见不良反应：呼吸道感染、腹痛、注射部位反应、疲劳、头痛、关节痛、腹泻。见图10。

图9 古塞奇尤单抗治疗UC的临床试验图10 古塞奇尤单抗治疗CD的临床试验

图10 古塞奇尤单抗治疗CD的临床试验

总结

随着新药的研发，炎症性肠病治疗药物中，皮下制剂的选择增加，如维得利珠单抗和英夫利昔单抗均推出皮下剂型。静脉剂型与皮下剂型之间的剂量转换需谨慎，特别是在高剂量或高频静脉治疗患者需密切监测药物剂量。新型的IL-23抑制剂类药物，米利珠单抗和古塞奇尤单抗均获批用于UC和CD，并且头对头研究结果显示古塞奇尤单抗在CD治疗中有优于乌司奴单抗的潜力。

参考文献：（可上下滑动查看）

[1]Sandborn WJ, Baert F, Danese S, et al. Efficacy and Safety of Vedolizumab Subcutaneous Formulation in a Randomized Trial of Patients With Ulcerative Colitis. Gastroenterology. 2020 Feb;158(3):562-572.e12.

[2]Vermeire S, D'Haens G, Baert F, Danese S, et al. Efficacy and Safety of Subcutaneous Vedolizumab in Patients With Moderately to Severely Active Crohn's Disease: Results From the VISIBLE 2 Randomised Trial. J Crohns Colitis. 2022 Jan 28;16(1):27-38.

[3]D'Haens G, Rosario M, Polhamus D, et al. Exposure-efficacy relationship of vedolizumab subcutaneous and intravenous formulations in Crohn's disease and ulcerative colitis. Expert Rev Clin Pharmacol. 2024 Apr;17(4):403-412.

[4]Lee J, Kim JM, Park G, et al. Subcutaneous Infliximab (CT-P13 SC) as Maintenance Therapy for Inflammatory Bowel Disease: Two Randomized Phase 3 Trials (LIBERTY). Gastroenterology. 2024 Oct;167(5):919-933.

[5]Buisson, Anthony, et al. Effectiveness of Switching From Intravenous to Subcutaneous Infliximab in Patients With Inflammatory Bowel Diseases: the REMSWITCH Study Clinical Gastroenterology and Hepatology, Volume 21, Issue 9, 2338 - 2346.e3

[6]D'Haens G, Dubinsky M, Kobayashi T, et al. Mirikizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis.?N Engl J Med. 2023;388(26):2444-2455.

作者简介

刘思雨药学博士

美国佛蒙特大学医院中心门诊消化临床药师

2022年毕业于密歇根大学安娜堡药学院，同年在辛辛那提大学西切斯特医院完成第一年的住院药师规培，随后在西弗吉尼亚大学医院中心完成了第二年门诊药学的专科培训，对美国临床药师的职责与实践有深入的认识和理解。

持有美国四州药师执照，具备疫苗接种资质、心肺复苏证书、辛辛那提大学教学证书、以病人为中心的糖尿病药剂师管理证书以及心理健康急救证书。

多次在美国药师年会上展示科研海报，包括“临床药师在肾病诊所中的作用实施与评估”、“肝硬化和凝血病住院患者静脉血栓栓塞预防的应用分析”以及“药剂师主导的出院后肝硬化患者护理服务过渡的评估”等。

译者简介

郭晓霞沧州市人民医院主管药师，河北省药学会微循环学会委员

审校专家

谢栋

天津医科大学总医院副主任药师

国家临床药师培训带教临床药师